前面了解到安进的Tarlatamab（首个DLL3xCD3双抗）在5月份获批上市用于治疗小细胞肺癌，成为了迄今为止DLL3靶点的唯一赢家，今天一起来看看DLL3独特有意思的点，不同于HER2、Trop2等TAA在肿瘤组织高表达，DLL3特异表达在小细胞肺癌中，表达特异性极高的同时在细胞表面表达量也比较低，我们从几个产品相关研究中一起看下DLL3的表达情况。
1：稳定表达DLL3的A431细胞株及其他肺癌细胞系与Rova-T抗体（SC16.15）结合检测，结合较低(文献2)
2：上海复旦张江生物制药FZ-AD005(DLL3靶向ADC)文章中，检测了PDX组织的DLL-3表达，也较低（文献3）
3：艾伯维SC16抗体（Rova-T）的特异性和物种较差反应鉴定
SHP-77、NCI-H82也是DLL3阳性表达
用R&D商业化抗体检测胶质母细胞瘤细胞上DLL3的表达，较低
https://www.rndsystems.com/cn/products/human-dll3-pe-conjugated-antibody_fab4315p
虽然DLL3表达水平很低，但看Tarlatamab的II期临床结果，10mg组的100例患者中，1例获得CR，39例获得PR，ORR率40%，在小细胞肺癌患者中还是具有很明显的抗肿瘤活性的。
再看一篇映恩生物8月新发表的文章，DB-1314，一种新型DLL3靶向ADC，学习下这个产品的临床前研究结果（文献1），主要如下：
1、DLL3和B7H3在33例人SCLC样本组织芯片中的表达，以及SHP-77皮下模型
2、抗DLL3 ADC DB-1314的体外性质表征
DB1314结合人DLL3的亲和力用SPR表征，经SPR测定，DB131401与人DLL3的结合亲和力(KD)为2.17 nM。
3、DB-1314的体外细胞毒性
4、细胞源性异种移植物(CDX)模型中的抗肿瘤作用
5、患者源性异种移植(PDX)模型的抗肿瘤作用
6、DB-1314的毒性动力学
反复给药后，于指定时间采集食蟹猴血样，分析总抗体、有效载荷P1021和ADC DB-1314的毒动学特征。
小结
总的来看，DLL3的表达虽然不高，但也可以发挥比较好的抗肿瘤作用，比如这个新开发的DLL3靶向 ADC DB-1314就具有显著的临床前活性，有希望成为候选治疗方案；并且Tarlatamab也能够控制SCLC疾病进展，在CART中也开始有许多研究，还是很有潜力的。
参考文献：
1、Lin S, Zhang Y, Yao J, et al. DB-1314, a novel DLL3-targeting ADC with DNA topoisomerase I inhibitor, exhibits promising safety profile and therapeutic efficacy in preclinical small cell lung cancer models. J Transl Med. 2024;22(1):766. Published 2024 Aug 14. doi:10.1186/s12967-024-05568-y.
2、Chen X, Amar N, Zhu Y, et al. Combined DLL3-targeted bispecific antibody with PD-1 inhibition is efficient to suppress small cell lung cancer growth. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000785. doi:10.1136/jitc-2020-000785
3、Guo Q, Gao B, Song R, et al. FZ-AD005, A Novel DLL3-Targeted Antibody-drug Conjugate with Topoisomerase I Inhibitor, Shows Potent Antitumor Activity in Preclinical Models. Mol Cancer Ther. Published online June 28, 2024. doi:10.1158/1535-7163.MCT-23-0701.
