抗体-药物偶联物(ADC)是一类快速发展的靶向生物治疗药物，目前将单克隆抗体的选择性与由细胞毒性药物组成的有效载荷的效力相结合。多年来，微管靶向和DNA嵌入剂( DNA-intercalating agents)一直是ADC发展的前沿。Trastuzumab deruxtecan (Enhertu®)和Sacituzumab govitecan (Trodelvy®)是两种基于拓扑异构酶1抑制剂的ADC，最近获得批准和临床成功，显示了将非常规有效载荷与不同作用机制结合的潜力。在ADC领域的未来发展中，有效载荷多样化预计将发挥关键作用，越来越多的临床前和临床阶段非常规有效载荷共轭ADC表明了这一点。
1、 FDA批准抗癌ADC
ADC根据其有效载荷的性质进行识别:
微管干扰剂Microtubule-disrupting agents;
DNA靶向药物DNA-targeting agents:卡利奇霉素Calicheamicin，吡咯洛苯二氮卓pyrrolobenzodiazepine (PBD)，拓扑异构酶1 (TOPO 1)抑制剂 topoisomerase 1 (TOPO 1) inhibitor.
2、基于拓扑异构酶1抑制剂的ADC结构
A:FDA批准的ADC和有效载荷(紫色)和临床评估中的ADC和有效载荷(蓝色)。
B:拓扑异构酶1抑制剂用于临床前开发(绿色)。下一代拓扑异构酶I抑制剂作为ADC的潜在有效载荷。图中的注释:[ADC名称]，抗体，有效载荷
3、已进入临床试验的抗体-药物偶联物结构及其有效载荷(蓝色)根据其作用机制进行分类
4、在临床前阶段偶联的非常规ADC有效载荷的化学结构
5、ADC有效载荷在微管和DNA嵌入剂之外的靶区示意图
Schematic representation of the ADC payload’s target landscape beyond microtubules and DNA-intercalating agents
6、拓扑异构酶1抑制剂抗体-药物偶联物
7、非常规ADC有效载荷的临床情况
小结
尽管符合条件的疾病范围扩大了，但开发这些新型有效载荷的一个关键问题是如何减轻它们的副作用。
目前批准的ADC已显示出expected 毒性(骨髓抑制、神经毒性)或unexpected毒性(如眼部或肺部)相关。因此，获得令人满意的治疗指数将是未来开发创新ADC有效载荷的基本。
参考文献：Conilh L, Sadilkova L, Viricel W, Dumontet C. Payload diversification: a key step in the development of antibody-drug conjugates. J Hematol Oncol. 2023;16(1):3. Published 2023 Jan 17. doi:10.1186/s13045-022-01397-y.
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