CART在复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中显示出显著的临床疗效。然而，超过50%的接受治疗的患者由于没有反应或进一步复发而不能从中获益，阐明临床和生物学特征，预测对CART治疗的临床反应是至关重要的。
近5年来，CAR19-T细胞治疗DLBCL患者取得了重要的临床经验，对CAR19疗效机制的认识也取得了重大进展。学习一篇综述，关于DLBCL患者对CART19反应相关的临床和肿瘤特征，以及输注CART19产品的生物学特性对临床反应的影响。
主要内容
1、CAR的设计
2、CART19治疗B-NHL的关键临床试验:研究中相关特征的比较
3、影响CART19治疗疗效的主要因素综述
与CART19治疗DLBCL失败可能有关的因素包括：
患者和疾病特征：患者情况可能会影响治疗结果。例如，需要桥接治疗反映了更高的肿瘤负担或更快速进展的疾病，是一个负面预后特征；IPI评分等。
肿瘤相关预后因素：在DLBCL中，某些肿瘤特征（如细胞起源、Myc和Bcl-2重排等）并未证明对CART19疗法的敏感性有显著影响。
P53 alterations：在DLBCL患者中，携带P53改变的肿瘤在接受CART19治疗后可能有更低的反应和生存率。
CAR T细胞产品组成：CART19产品的异质性，包括T细胞亚群组成、激活状态和共刺激域的使用，可能会影响治疗效果。
抗原逃逸：抗原下调和抗原逃逸是导致B细胞恶性肿瘤患者CART19治疗后复发的主要原因之一。CD19抗原表达的降低或缺失与治疗失败有关。
CAR T细胞的功能和抑制性受体表达：CAR T细胞的功能状态，包括其活化、增殖能力和细胞因子分泌，以及抑制性受体（如PD1、TIM3或LAG3）的表达。
淋巴耗竭治疗：在CART19治疗前使用的淋巴耗竭治疗的强度可能会影响CAR T细胞的扩增和临床结果。
肿瘤体积：治疗前的肿瘤体积较大与治疗失败有关。
循环肿瘤DNA (ctDNA)：治疗后ctDNA的水平可能与疾病复发和治疗失败相关。
CAR T细胞的持久性：CAR T细胞在体内的持久性，包括其扩增和持续时间，与临床反应的持久性相关。
CAR T细胞产品的制造过程：包括T细胞的选择、培养条件和转导效率等在内的制造过程可能会影响CART19产品的质量和治疗效果。
Tisagenlecleucel 按亚组3个月时总有效率的森林图
与较差的治疗反应（Worse response）相关因素：双/三打击、大包块、血小板低于50；
4、CART失败后的治疗方案:安全性概况
5、治疗无效的RR型DLBCL患者的管理建议
小结
其他非肿瘤特异性因素，如CART生产技术、T细胞亚群组成、输注前CART细胞的功能状态(抑制受体的激活模式和表达)，以及CART细胞的体内扩增和持久性，在不同的临床试验中被认为是反应的关键决定因素。
复发/难治性患者对CART治疗无反应的预后非常差，最近的新药物临床试验，包括双特异性抗体、药物偶联抗体、靶向CD19以外抗原的CART和异体造血移植，将为后CART19时代的患者开辟新的未来。
参考文献：
Tisagenlecleucel 在复发或难治性侵袭性 B 细胞淋巴瘤 （JULIET） 患者中的长期临床结果：一项多中心、开放标签、单臂、2 期研究
Caballero AC, Escribà-Garcia L, Alvarez-Fernández C, Briones J. CAR T-Cell Therapy Predictive Response Markers in Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Therapeutic Options After CART19 Failure. Front Immunol. 2022;13:904497. Published 2022 Jul 6. doi:10.3389/fimmu.2022.904497.
Shouval R, Alarcon Tomas A, Fein JA, et al. Impact of TP53 Genomic Alterations in Large B-Cell Lymphoma Treated With CD19-Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. J Clin Oncol. 2022;40(4):369-381. doi:10.1200/JCO.21.02143.
