今天一起看一篇关于TP53基因改变对接受CD19嵌合抗原受体T细胞治疗的大B细胞淋巴瘤患者影响的原创研究报告。
纳入了153名接受CD19 CART治疗的复发或难治性LBCL成年患者，对部分患者的CAR-T前肿瘤样本进行了靶向下一代测序。根据组织学、细胞遗传学和分子特征评估了疗效和生存率。
主要结果
接受CD19-CAR-T治疗的153名成年复发或难治性LBCL患者，完全缓解（CR）率为54%，中位总生存期（OS）为21.1个月，无进展生存期为6个月。
在82名接受下一代测序分析的患者亚组中，CR和OS率与未测序队列相当。TP53变异（突变和/或拷贝数变异）常见（37%），并且在单变量和多变量回归模型中与较差的CR和OS率相关。
TP53改变的LBCL的1年OS为44%，而野生型（WT）为76%。来自新诊断淋巴瘤患者的转录组分析表明，TP53变异与干扰素和死亡受体信号途径的调节异常有关，并且与减少的CD8 T细胞肿瘤浸润相关。
1、153例患者基线特征
3种淋巴瘤CART产品：Axicabtagene ciloleuce、Tisagenlecleucel、Lisocabtagene maraleucel
2、CD19-CAR-T治疗LBCL后疗效
(A)描述人口(队列结构)的流程图。共纳入153例患者，82例患者在CAR-T输注前进行了肿瘤测序(HemePACT)。
(B)代表CAR-T反应随时间变化的冲积图。在评估时，从可评估疾病的患者中计算反应百分比。
(C-E)从CAR-T输注当日起，应答患者(CR或PR)、Os和PFS的应答丧失累积发生率。(F) CAR-T输注后28天，CAR-T最佳应答OS的分析。
3、代表CD19-CAR-T受体中LBCL基因组图谱的oncopprint
包括前10%的畸变基因。TP53 and CDKN2A are mutually exclusive
4、TP53作为LBCL CD19-CAR-T治疗后反应和生存的决定因素
CR和OS疾病相关特征的单变量logistic回归和Cox回归
5、TP53作为LBCL CD19-CAR-T治疗后反应和生存的决定因素
TP53变异的LBCL一年OS率为44%，而野生型（WT）为76%;
与CD28相比，使用41BB产品治疗Tp53改变的LBCL与较低的OS和PFS相关: 41BB CAR-T(Tisagenlecleucel、Lisocabtagene maraleucel)1年OS和PFS分别为36%和10%，而Axis -cel（CD28）为51%和34%。
TP53状态可能与不同CAR-T产品有影响。
4种淋巴瘤产品(均为CD19 靶向的CART)的共刺激域如下
6、临床反应与OS的多变量分析
7、Tp53改变的DLBCL的转录组学分析
对来自新诊断的DLBCL患者的562例肿瘤样本进行转录组学分析
小结
TP53畸变在R或R LBCL中很常见(大约20% - 30%的DLBCL患者存在TP53基因突变)，并且在CD19-CAR-T受体中被证明是有价值的预后标志物。LBCL的基因表达谱，加上目前对CAR-T细胞毒性的理解，表明P53功能障碍损害了CAR-T细胞发挥其效应活性的机制。
总之，在评估CAR-T治疗成功的可能性和针对TP53改变的高危患者的临床试验设计时，应该被考虑在内。
参考文献：
通讯作者：Maria Lia Palomba；
单位：Memorial Sloan Kettering Cancer Center，纪念斯隆凯特琳癌症中心；
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