引
言
食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，尽管对早中期食管癌行根治性切除术后疗效显著，但患者的长期生存率仍然较差。术后出现复发是影响患者远期生存的主要因素，其中局部区域复发是主要的复发模式。在2024年美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会上，一项II期试验首次披露了研究数据，放疗联合安罗替尼治疗根治术后局部区域复发食管鳞癌患者的ORR达到90%，中位PFS和OS分别为12.3个月和28.0个月，放疗联合安罗替尼“去化疗”方案在这部分人群中展现出良好的疗效及安全性特征。
借此契机，【ONCO前沿】特此邀请山东第一医科大学李宝生教授，针对放疗联合安罗替尼“去化疗”模式的机制优势，以及该组合疗法对于根治术后局部区域复发食管鳞癌患者的重大意义进行分享。
专家简介
李宝生 教授
博士、博士生导师、二级教授、泰山学者特聘专家
山东第一医科大学临床与基础医学院副院长/肿瘤学系主任
全国重点实验室副主任
中国医师协会肿瘤放射治疗医师分会荣誉会长
中华医学会肿瘤放射治疗学分会候任主委
中国抗癌协会肿瘤放射治疗分会副主任委员
山东省医学会肺癌食管癌多学科联合委员会主席
山东省医学会肿瘤学分会候任主任委员
山东省医师协会肿瘤放疗医师分会主任委员
北方肿瘤放射治疗协作组主席
《国际肿瘤学杂志》总编辑
《中华肿瘤防治杂志》副总编
根治术后食管癌患者复发率高，治疗面临严峻挑战
我国是食管癌高发区，不同地区的发病率也存在显著差异。在我国，约90%的食管癌病理类型为鳞癌[1]。由于食管癌早期病发症状缺乏特异性，增加了早期诊治难度，大部分患者出现明显不适去医院就诊时，疾病通常已经发展至晚期。
而在早中期食管癌人群中，约27.1%-52.6%的患者在根治性手术后出现复发转移，局部区域复发是治疗失败的主要原因[2]。针对这部分患者的治疗，目前指南[3]推荐同步放化疗（CCRT）或手术；但食管癌根治术后的复发灶往往很难再次行根治性手术，CCRT成为很多患者的治疗选择。然而，当前治疗策略在这部分人群中的应用却面临一些问题：首先是毒副反应问题，数据显示，患者接受CCRT过程中3-4级血液学毒性的发生率约为20%-40%，3-4级非血液学毒性的发生率约为25%-30%，甚至部分患者发生治疗相关性死亡；其次是整体疗效仍有待提升，目前针对不可耐受化疗的患者只能单用放疗，但疗效可能受到影响。尽管CCRT的有效率较高，但给患者带来的整体生存状况并不乐观，需探索更优的治疗方案。
研究者解读
范诚诚教授
亮相2024 ASTRO年会，放疗联合安罗替尼“去化疗”方案展现优异疗效
2024美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会上，一项探索放疗联合安罗替尼治疗根治术后局部区域复发食管鳞癌患者疗效和安全性的II期研究[4]首次披露了研究数据。该研究纳入18-70岁、ECOG评分0-1分、既往接受食管癌根治术（R0切除）后局部区域复发的食管鳞癌患者，接受放疗（50.4-59.4 Gy）联合安罗替尼（12mg，d1-14，q21d），安罗替尼与放疗同时进行2个周期，然后再接受2个周期安罗替尼。
2019年10月至2022年7月期间，共纳入40例患者，中位随访22.2个月（9.3-34.6个月）的分析结果显示，总体客观缓解率（ORR）为90%[20%完全缓解（CR），70%部分缓解（PR）]，中位无失败生存期（LFFS）、无远处转移生存期（DMFS）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为19.8个月、26.4个月、12.3个月和28.0个月，1年OS率为79.7%。接受59.4 Gy照射剂量的患者（10例）的LFFS（HR=0.253）和OS（HR=0.319）明显长于接受50.4-56 Gy减量照射剂量的患者（30例）。安全性分析表明，未发生4级治疗相关不良事件（TRAEs），仅2例患者（5%）出现3级高血压。
CR vs. Non-CR患者生存数据
接受59.4 Gy vs. 50.4-56 Gy照射剂量患者生存数据
安全性数据
研究结果表明，相较既往发表的放化疗相关研究数据，放疗联合安罗替尼在根治术后局部区域复发的食管鳞癌患者中取得了良好疗效，并且降低了治疗相关毒性反应。
大咖点睛
专家点评：
李宝生教授指出，研究显示，缺氧是导致肿瘤放疗抵抗的主要原因之一，而肿瘤生长诱发的新生血管异常是导致肿瘤微环境（TME）缺氧的主要原因[5]。安罗替尼作为一款我国自主研发的新型小分子、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可从血管基质重编程、肿瘤细胞重编程和肿瘤免疫微环境重编程三个方面调控肿瘤微环境重编程[6-9]。研究人员通过建立食管鳞癌人源性肿瘤异种移植（PDX）模型，证实了安罗替尼联合放化疗治疗食管鳞癌的“增效”机制：安罗替尼联合放疗展现出显著的促肿瘤细胞凋亡和抗血管生成作用，可显著抑制肿瘤细胞的增殖活性，并通过释放更多类型的细胞因子，诱导更强烈的抗肿瘤应答[10]。
基于这些机制优势，放疗联合安罗替尼“去化疗”方案成为治疗根治术后局部区域复发食管鳞癌一种新的探索模式。河南省肿瘤医院葛红教授牵头的这项II期研究[4]，进一步验证了该组合方案应用于这部分人群的可行性和有效性，在总体人群中的ORR高达90%，其中20%为CR，提示有效控制了患者的疾病进展。近年来，随着抗血管生成治疗在食管癌领域的持续深耕，循证医学证据也不断积累，研究者开始关注患者的远期生存获益。本项研究中，放疗联合安罗替尼带来的中位OS为28.0个月，优于既往发表的OS数据，提示该联合方案或能获得更好的远期疗效。随着随访时间的延长，后续释出的OS数据值得期待。
此外，安全性是评价肿瘤治疗的关键指标。本项研究中放疗联合安罗替尼治疗表现出良好的安全性特征，没有发生4级TRAEs，仅报道2例（5%）3级高血压，相较既往报道的数据毒性更低。
根治术后出现局部区域复发的食管鳞癌患者人数众多，长期以来，针对这部分人群的治疗存在较多未被满足的临床需求。接受根治性手术的患者抵抗力及耐受力往往较差，后续治疗需优选“低毒高效”的治疗策略。放疗联合安罗替尼“去化疗”方案兼具疗效与安全性双重优势，从目前的研究结果来看，该联合方案在根治术后局部区域复发食管鳞癌患者中具有广阔的应用前景，值得进一步深入探索。此外，本项研究结果也为食管癌的治疗探索提供了一个非常好的借鉴，相信未来随着临床研究的不断深入，更多创新治疗模式的出现能进一步提升患者的生存获益。
参考文献：
[1] Arnold M, et al. Gut, 2015,64(3):381-387.
[2] Yaowen Zhang, et al. Transl Oncol. 2021 Jun;14(6):101066.
[3] 2024版《CSCO食管癌诊疗指南》.
[4] Hong Ge, Cheng Cheng Fan, et al. ASTRO 2024 poster 62658.
[5] Julien Ancel, et al. Cancers (Basel). 2021 Jul 8;13(14):3421.
[6] Su, et al. Clin Cancer Res. 2022 Feb 15;28(4):793-809.
[7] Lijun Liang, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2019; 38(1):71.
[8] Fei Song, et al. Cell Death Dis. 2020;11(7):573.
[9] Liu, et al. Cell Death and Disease. 2020;11(5):309.
[10] Shi J, et al. Front Oncol. 2020 Jul 10;10:995.
责任编辑｜莫忆秋月
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