质子放射治疗髓母细胞瘤：临床疗效的系统评价

文摘 2024-10-15 13:37 山东

髓母细胞瘤(MB)是位于后颅窝的一种胚胎性中枢神经系统(CNS)肿瘤。它是儿童中最常见的恶性脑瘤，占所有儿童脑瘤的近20%。美国的发病人数约为每年350-450例患者，中国的发病人数约为每年1500-2000例患者。虽然成人也可能得MB，但儿童发病率要高10倍，4-9岁的儿童发病率最高。

MB是一种异质性肿瘤，可经脑脊液播散。目前的治疗策略是手术后进行放化疗。

对于＞3岁的患者进行全中枢放射治疗加化疗。因为全中枢放射治疗对于＜3岁的婴幼儿的影响是致命的，所以他们通常化疗为主尽量推迟放疗或者不放疗。

根据风险分层分为标危或高危。标危患者的5年OS为70-85%。发生转移的高危患者的5年OS＜70%。

随着医学的进步以及对MB生物遗传学的深入了解发现，MB分为WNT、SHH、G3和G4四个亚型。

WNT，低风险SHH和低风险G3/4亚型的5年PFS＞90%，40%的患者治愈率＞95%，20%的患者治愈率＞80%，40%的患者治愈率在30-60%之间。

全中枢放射治疗+瘤床局部照射是＞3岁患者的治疗标准。但是全中枢放疗可能会伴有长期毒性，包括耳毒性、白内障或其他视力缺陷、脱发、神经认知功能障碍、性腺功能障碍和生育问题、骨髓抑制、心肺功能障碍、内分泌功能障碍、骨骼和软组织生长障碍或畸形，以及辐射引起的继发性恶性肿瘤。

质子放射治疗 (PT) 能够向靶区提供高度适形的剂量，同时在全中枢放射治疗阶段保留颈部、胸部、腹部和骨盆的器官，并在瘤床加强照射阶段保留正常脑组织。

因此，美国和世界各地的许多机构现在使用质子治疗MB患者，目的是减少患者的晚期毒性。但是高昂的质子设备，以及运营成本的限制是阻碍普及全球质子的主要原因。

到目前为止，证明质子优势的研究大多围绕剂量学比较。

2016年发表的一项针对所有儿童中枢神经系统肿瘤质子放疗的系统综述发现，MB患者的临床结果只有3个。

所以没有足够的证据证明质子的优势。在过去的6年中，越来越多的研究公布了质子的数据，通过重新检索；质子治疗MB是否会改善结果和毒性？

搜索方法

在PubMed（MEDLINE）、Embase和Cochrane Central Register of Controlled Trials 数据库中检索了MB用质子放射治疗的文献。没有使用关于语言、研究设计或发表日期的过滤。检索日期为2021年12月30日，收录了从建站到2021年12月30日的所有文章。文献搜索方法是在医学图书馆员（G.B .）的帮助下使用医学主题词（MeSH）和文本词制定的。

为了确保获得更多文献，还手动搜索了纳入研究和相关综述的参考文献列表。在《谷歌学术》的前10页搜索了其他可能的相关文章。

结果

共发现了386篇文章，其中35项研究符合入选条件(下图），总共报告了2059例患者。

大多数研究都来自美国（32篇），17项研究来自马萨诸塞州总医院 (MGH)，日本1篇，韩国1篇，瑞士1篇。

这些研究不是随机的，12项是比较性的，9项是前瞻性的，3项是混合性的，22项是回顾性的。平均中位随访时间为5年。大多数研究仅报告了散射法质子的治疗。平均研究质量为6分。9项研究的NOS评分≥8分（满分9分制），总体评分为中等。

肿瘤控制率和继发性恶性肿瘤

13项研究报告了肿瘤控制率，只有9项研究有终点。9项中只有3项随访时间较长（随访时间＞5年）。

其中1项是由178例患者在MGH进行质子放射治疗的，随访时间超过5年。且NOS. OS (≤10年)、无进展生存期(≤10年)和失败模式方面得分均≥8(9分)。

标危MB的10年OS范围为85.3-86.9%。质子10年累计继发恶性肿瘤率较低范围为2.1-4.1%。

神经认知结果

2项研究表明与光子放疗相比，接受质子治疗的患者具有更好的认知结果。这2项研究的NOS得分均≥8分（满分9分）。

随访时间为3.7-5.3年。随着时间的推移，接受质子治疗的患者有着更好的智商和工作记忆，而接受光子治疗的患者平均每年智商下降0.9分，工作记忆下降2.2分。

此外与光子治疗相比，质子治疗后的患者感知推理和语言理解能力更好。在这2项研究中，质子和光子治疗患者的处理速度都有类似的下降。

内分泌疾病

4项研究报告了内分泌的结果，1项在NOS上得分≥8分（满分9分）。在＞5年的随访中，质子治疗的患者甲状腺功能减退的发生率更低（23% vs 69%)。

此外，质子治疗的患者性激素缺乏的发生率也更低（3% vs 19%)。两种放疗之间的其他内分泌疾病（生长激素缺乏、肾上腺功能不全和性早熟）的发生率差不多。

晚期耳毒性

3项研究报告了耳毒性，包括1项前瞻性单臂实验和1项比较性实验。前瞻性研究中的耳毒性发病率为5年16%，低于COG A9961标准风险MB队列中的24%。

在比较性实验中，质子和光子治疗的患者有着相似的3级和4级耳毒性。所以现有的证据还不能证明质子治疗可以降低耳毒性。

急性耳毒

6项研究报告了接受质子全中枢治疗患者的急性毒性。其中2项NOS得分≥8分（满分9分），6项研究中有2项针对成年患者的（中位年龄为20岁）。

与接受光子全中枢放射治疗的患者相比，接受质子放射治疗的患者血液学毒性（血小板减少，白细胞减少，淋巴细胞减少和贫血）的发生率和严重程度较低，而且恢复起来也更快。

质子治疗的患者的体重减轻率也更低（1.2% vs 5.8%），体重减轻的患者也更少（16% vs 64%），这可能是由于2级恶心和呕吐较少导致的（26% vs 71%）。并且需要治疗的食管炎发生率也更低（5% vs 57%）。接受质子治疗的腹泻发生率也较低（0% vs 23%）。

与健康相关的生活质量

有4项研究报告了接受质子治疗的患者与健康有关的生活质量（HRQoL）。随访时间为4.25-6.7年，但是由于不是质子和光子治疗之间直接比较，因此很难得出结论。

研究使用的是PedsQL评分，通常需要儿童报告和父母代替完成。2项研究将研究结果与已发表的健康儿童队列进行了比较，其中1项研究发现与已发表的良性慢性健康状况患者队列相比，生活质量评分没有明显差异。但是没有1项研究在 NOS 上得分≥8（满分 9）。

脑干损伤

3项研究报告了接受质子全中枢治疗的患者，神经系统的放疗损伤和脑干损伤的发生率（中位随访时间为4-5年）。

5年累计发生率（2%-3.6%），与之前的光子放疗报道的发生率差不多。

放疗诱发的海绵状血管瘤

对79例MB患者进行了4.75年的随访，与光子治疗相比，质子全中枢治疗的患者发生海绵状血管瘤的平均时间更短(18.2 vs 40.2个月），并且质子治疗的患者发生率也更低。

两种放疗需要手术切除/干预的海绵状血管瘤的发生率没有差异。

其他结果

1项研究报告了接受质子治疗的患者中永久性脱发的发生率75%，2级永久性脱发为58%，中位随访时间都超过1.25年。

1项小型研究（中位随访时间13.6年）报告了质子治疗对MB患者脊柱的影响，发现2例患者（40%）在随访时出现脊柱侧弯，未报告有慢性背疼或者需要脊柱手术的案例。

另1项回顾性研究报告了接受质子治疗后的儿童放射性大血管脑血管病的发病率，当平均随访4.3年时，25例患儿中仅有1例出现放射性大血管脑血管病。

这些研究的数量较少，所以简单了解即可。

讨论

以前有人担心质子放疗的生物有效性，剂量分布或者脊柱的高复发率不及预期。但是有2项研究经过5年以上的随访发现，接受质子和光子放疗的患者OS，PFS都没有明显差异。

此外来自MGH的研究只有质子研究，中位随访时间为9.3年，整个研究的10年OS为79.3%，标危为86.9%，中高风险为68.9%。这些数据和COG A9961，ACNS0331实验的控制率相似。

尽管没有研究能检测继发恶性肿瘤发生率的差异。但是有2项比较性的研究（中位随访时间为6.2-8.7年）都发现质子比光子放疗继发恶性肿瘤的概率更低（0-4.9% vs 7-8%）。原则上继发恶性肿瘤可能在放疗后的数十年后发生，但是在光子放疗的实验中发现MB治疗后的继发恶性肿瘤中位时间为5.8年。

继发血液系统恶性肿瘤通常在治疗后的几年内发生。但是在质子治疗后未发现继发白血病。另一项中位随访9.3年的研究，接受质子治疗后10年继发恶性肿瘤率为2.1%。低于光子放疗COG A9961实验的10年4.2%（中位随访9.7年）。这些研究也证实了铂类药继发恶性肿瘤率较低。

总的来说，质子比传统旋转调强和适形调强放疗继发恶性肿瘤率更低。

最近在美国放射肿瘤学会和国际儿童神经肿瘤学研讨会上发表的一项研究发现。儿童接受质子和光子放疗继发恶性肿瘤率没有太大差异（中位随访6年）。但是该研究中只有少数全中枢放疗的患者，并且该研究中接受质子放疗的患者年龄也更小（8.4岁 vs 10.4岁），这可能是年龄越小导致继发恶性肿瘤率越高导致的结果。

为了更好的去了解质子全中枢放射治疗后继发恶性肿瘤率，需要更多的队列进行更长的时间去随访来验证。

大多数研究集中在1-2级毒性，因此没有晚期毒性的研究。包括身高，永久性脱发，生育问题，视力障碍，白内障，放射性骨坏死，口干症，脑血管并发症（中风，短暂性脑缺血，动脉瘤）和心血管疾病。

像闭塞性脑血管疾病（中风和短暂性脑缺血）往往在全中枢放疗后的20-25年间发生，而动脉瘤可能会在治疗后的30多年发生。心血管疾病也很难研究，在其他儿童肿瘤的研究中发现，在治疗后的25-30年后心脏死亡风险明显增加。

其他晚期毒性相对不常见，所以未进行研究，比如共济失调，面瘫，矿化性微血管病，难治性癫痫和呼吸系统疾病。未来的研究应报告毒性的精算率而不是粗算率，最好使用Fine-Gray检验或其他方法来解释治疗失败和死亡的竞争风险。

本文主要针对MB患者进行的分析。像其他中枢神经系统肿瘤需要全中枢放射治疗的一样可以从质子放疗中获益。

结论

这项研究系统综述了质子放射治疗是儿童和成人髓母细胞瘤全中枢放射治疗的首选。

本结论主要基于质子治疗后有着较好的智商，甲状腺功能减退的减少和急性毒性的改善，同时又保住了疾病的控制率。

点评

虽然质子放射治疗有着较好的控制率和较低的副作用。但是不能盲目只追求设备而忽略了主治医师对该疾病的认知。

放疗是团队性的作业，包括医师，物理师和技师。不管用何种设备放疗永远是经验＞设备。在经验不足的情况下，设备再先进也不会达到自己想要的预期。所以选择质子放射治疗的时候一定要多因素考虑。

声明：以上内容仅为医学科普知识分享，如有需要请在医师指导下规范治疗。

文章来源：递爱之家公众号。图片来源网络，侵删。

END

版编 | 小爱编审 | 老陈

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