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儿白专家谈‖急淋T的CAR-T疗法主要面临哪些挑战

文摘 2024-11-12 12:30 北京

嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)这一新的靶向免疫细胞疗法在复发、难治性急性淋巴细胞白血病的治疗应用取得了重大进展，是血液系统肿瘤的一种变革性治疗方法，特别给B淋巴细胞血液肿瘤患者带来了新的治愈希望。随着CAR-T技术的不断更新拓展，在T淋巴细胞血液肿瘤中也越来越显示出强大功效。

本期，特邀平台爱心大使、医学顾问，北京高博医院潘静主任，讲解CAR-T在T型急性淋巴细胞白血病中的应用探索和临床进展，以供学习参考。

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当前急淋T的CAR-T疗法主要面临哪些挑战？

潘静主任

急淋T的CAR-T主要问题不在于靶点，CD5和CD7在各大医疗中心均可复制，目前美国也在研究这两种靶点。因此，靶点本身不是问题。

第一个挑战在于细胞来源。与B系患者不同，T系患者经过几轮化疗后，淋巴细胞数量通常很低，难以提取足够的细胞，影响CAR-T的成功率。

我建议高危急淋T患者尽早冻存自己的淋巴细胞，因为复发时可能没有足够的淋巴细胞可用。因此，高危患者应在第一次缓解后约三个月内进行冻存。

第二个挑战不在于CAR-T细胞的培养阶段，而在于后期治疗。

CAR-T细胞的培养相对安全，污染风险极低，患者通常反应不大，整体反应可控。

然而，治疗后的患者常常经历长达三个月的骨髓抑制期，这期间小感染可能失控，导致败血症，甚至危及生命。

因此，T系CAR-T的最大挑战在于长期的免疫重建。虽然免疫重建是可能的，但过程缓慢。对于严重免疫缺陷患者，我们建议进行移植以加速造血重建；而情况较轻的患者可以通过随访、干细胞输注和升白针等措施缩短恢复时间。

此外，自体CAR-T细胞在体内的持续时间不理想。许多患者希望借助CAR-T治愈疾病。然而，T系CAR-T尚未达到像B系那样通过CD19或CD22进行序贯治疗后无需移植的效果。

因此，如何延长自体CAR-T细胞在体内的持续时间也是一个重要挑战。

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CAR-T对T淋母大纵膈包块的病人效果怎么样？如果纵膈包块完全缓解是否需要放疗巩固？

潘静主任

最初，我们在治疗具有纵隔大包块的患者时，尤其是直径超过五厘米的，CAR-T疗效较差。由于CAR-T细胞通常在输注五天后才扩增，而大包块可能在此期间继续生长，导致压迫气管，增加风险，因此仅依靠CAR-T细胞消除大包块的效果不佳。

今年我们发现，当肿块直径超过五厘米时，回输CAR-T细胞后结合局部两到三次放疗，可以有效打破免疫抑制环境，从而显著加快纵隔大包块的吸收速度。

因此，我相信，CAR-T治疗将成为有纵隔大包块患者的首选方案，因为他们通常对常规化疗不敏感。

纵隔大包块缓解后，我仍然建议这些患者后续进行桥接移植，前提是在移植的预处理方案中包含全身放疗和纵隔加量照射，因为纵隔区域是复发的主要来源。

此外，放疗后移植的纵隔大包块患者可能会出现心包钙化，导致局部心包积液。

因此，即使完全缓解，建议在每次移植后的随访中进行纵隔的增强核磁共振检查，以评估心包钙化病灶，这可能影响心脏功能。

总的来说，以前纵隔大包块的治疗非常困难，但现在结合局部两到三次放疗的预处理后，治疗项目显著提高。

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急淋T/T淋母异基因移植后复发是否可以CAR-T免疫治疗，是否需要桥接二次移植？

潘静主任

急淋T和T淋母其实是同一类疾病，是幼稚T淋巴细胞的恶化导致的血液肿瘤。

对于这些患者，移植复发后，以前并没有有效的治疗方案来帮助患者实现长期无病生存。但目前，我们的首选治疗方案是CAR-T临床试验。

治疗方案的选择需要根据CAR-T的靶点。绝大多数急淋T和T淋母患者有两个靶点：CD7和CD5。

根据现有的临床试验经验，我们会建议患者选择靶点表达更好的方案，例如，一些患者CD7表达较好，而另一些则以CD5表达为主。我们会根据靶点的表达情况进行相应的临床试验筛选。

对于一些特殊类型的患者，例如早前T患者（ETP-ALL），他们可能只表达CD7而不表达CD5，那我们就只能选择CD7相关的临床试验。

大多数患者在一个月内能够再次达到完全缓解，但随后会面临一个选择：是否进行二次移植。

二次移植的选择受几个关键因素影响

首先，首次移植到复发之间的时间间隔非常重要。

如果患者在首次移植后三个月内复发，通常不适合在短期内（半年内）进行二次移植。在这种情况下，我们会先调整患者的身体状态，如血象、感染情况和病毒激活情况，确保达到相对安全的状态后，再决定是否在半年后进行二次移植。

其次，患者的血象恢复情况也是关键。

有些患者在CAR-T治疗后三个月内，血象能恢复正常，血小板和红细胞不再依赖输注，此时我们会关注CAR-T功能和病毒激活的监测指标。如果这些指标正常，通常不建议进行二次移植，而是建议长期随访，已有患者随访超过四年。

此外，移植后的并发症也需要考虑。

我们会评估不进行二次移植与桥接二次移植的风险，例如在感染情况下无法进行移植的患者。

对于状态较差的患者，我们建议动员首次移植时保存的干细胞进行输注，以提供短期安全保障，减少严重感染风险。

关于患者是否应该进行二次移植，现有临床数据显示，二次移植对降低复发率的帮助有限，但可改善总体生存情况，包括更快的血象恢复和非复发相关死亡风险的降低（如感染或排异）。

因此，在CAR-T治疗后，我们需要权衡二次移植与不移植的风险，选择最适合自己的治疗方案。

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什么是自体CAR-T，什么是异体CAR-T？这两者该如何选择，各有什么优劣势？

潘静主任

自体CAR-T与异体CAR-T的主要区别在于细胞来源。

自体CAR-T是从患者自身采集淋巴细胞制作的CAR-T细胞。这种方法的优点在于如果细胞质量得到保证，其疗效和安全性较高，适合高危的急淋T和T淋母患者。因此，建议这些患者尽早采集细胞，以便在后续治疗中使用。

异体CAR-T是指使用供者来源的CAR-T细胞。具体情况包括：

➱ 从移植供者采集的细胞。

➱ 从脐带血中采集的细胞，这种情况下的CAR-T细胞在反应上与自体CAR-T相似，尽管可能有轻微的排异反应。

➱ 新供者CAR-T，使用健康供者（如半相合供体）细胞制作，这种CAR-T的活性最强，但患者必须在30天内进行移植，以防止严重的排异反应和血液学毒性。

在临床实践中，自体CAR-T的患者通常反应较为平稳，而异体CAR-T患者可能出现更为剧烈的反应，血象恢复也较慢。

总体来说，对于高危的急淋T和T淋母患者，推荐优先选择自体CAR-T，以便在复发后能够再次使用自身细胞进行治疗，减少并发症风险。

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如果门冬类药物过敏无法使用，是否建议用CAR-T治疗？

潘静主任

许多对门冬过敏或因门冬引发胰腺炎的患者前来就诊，其中一些甚至有胰腺囊肿或安装了空肠管。

在我这儿，这些患者基本上都能使用门冬。这是因为，无论是过敏还是出现并发症，实际上都表示他们对门冬敏感。在这种情况下，患者体内对门冬的反应在一个相对狭窄的安全范围内。

临床上，我通过药物浓度监测来管理治疗。如果患者对门冬的有效浓度范围较窄，就像喝酒容易醉一样，我会监测门冬酰胺的浓度和门冬酰胺酶的活性，以评估他们的反应。

例如，在给患者注射门冬后，我会实时监测其体内的门冬酰胺浓度，从而调整剂量。这种通过药物浓度监测指导的用药方法是最安全的。

首先，我反对一旦门冬过敏就更换其他药物，对于急淋病人，无论是T系还是B系，无法使用门冬就会导致复发率上升，这是公认的事实。

其次，考虑到你的安全窗口很窄，所以你必须具备“揭盲”的意识。也就是说，我需要了解药物在体内的浓度，并据此调整用药。浓度过低可能导致药物无效，甚至出现“静默失活”；而浓度过高则可能引发严重的并发症。

因此，我不会按固定剂量使用药物，而是通过监测药物浓度来调整剂量，确保药物浓度维持在既有效又安全的范围内。

门冬用不上的病人，“大锅饭”不适合你，吃了只会“闹肚子”，你需要“开小灶”，也就是个性化的用药指导。

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ETP-ALL现在有没有新的一些治疗手段防止复发？

潘静主任

ETP实际上是T急淋中非常难治的一类病人。过去，当ETP发病时，化疗通常不敏感，几乎对所有化疗方案都表现出原发耐药性。如果选择移植而残留还未清零，移植效果也往往不佳。因此，过去ETP的预后非常差。

随着免疫治疗时代的到来，对ETP的治疗建议发生了变化。

针对ETP患者，我通常建议在诱导治疗后的第一个疗程，即使只是部分缓解，也尽早采集淋巴细胞进行CAR-T治疗。

尽管ETP患者可能没有CD5的表达，但CD7的表达通常较强，因此CAR-T治疗的残留清零概率超过90%。一般在ETP患者发病两到三个月时，我会进行CAR-T治疗，然后进行桥接移植。

目前，ETP患者的靶向药物使用仍是医学界讨论的热点，趋势是采用达沙替尼和维奈克拉进行巩固治疗，主要目的是降低复发风险。

在诱导期，如果血象条件允许，可以加用靶向药；在移植后，国际共识建议使用约一年靶向药物以预防复发。

在进行CAR-T治疗时，通常不需要使用这些药物。因此，在免疫治疗时代，ETP的治疗相对变得更加简单。

对于新发的ETP患者，我通常在第一个月进行诱导治疗，待肿瘤负荷下降后立即进行CAR-T治疗，三个月时残留基本清零，之后再养一到两个月进行桥接移植。

移植后，再进行为期一年的靶向药物巩固治疗。这是我认为在新时代下适用于ETP的一种新治疗方案。

注：专家意见仅做参考，具体治疗请咨询主治医生。

END

整理 | 小雨版编 | 楚楚编审 | 老陈审阅 | 潘静

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