儿白专家谈‖儿童急性淋巴细胞白血病的治愈率和最新方案解析

文摘 2024-11-19 12:31 湖南

儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）正迎来越来越多的治疗突破与希望。本期，特邀平台爱心大使、医学顾问，湖南省人民医院贺湘玲主任，从儿童ALL的病理机制、类型特点、治愈率、及最新的治疗方案等多方面进行解析，以供学习参考。

儿童ALL的病理机制

儿童急性淋巴细胞白血病是最常见的儿童癌症之一。

由于骨髓中异常增生的淋巴细胞无法正常成熟。这些不成熟的B系或T系淋巴细胞在骨髓内异常增生，影响正常血细胞的生成，同时也可侵及骨髓外的组织，如中枢神经系统、睾丸、肝脏、脾脏、淋巴结等，最终出现贫血、感染和出血等表现。

其发病机制不明确，主要病因包括遗传因素和环境因素，比如某些基因突变，环境因素包括电离辐射、化学品接触和病毒感染等。

儿童ALL的分类及特点

根据免疫表型分为 B 细胞 ALL（B-ALL）及 T 细胞 ALL（T-ALL），B-ALL是最常见的类型，约占80%-85%，预后相对较好，尤其在目前的方案治疗下，缓解率可达90%以上。

T-ALL大约占15%，通常病情进展快，约20%的T-ALL患儿会复发，预后相对较差。

儿童ALL的分组及治愈率

儿童ALL的分组是基于不同的预后因素，主要依据年龄、初始白细胞计数、是否存在中枢神经系统白血病或睾丸白血病、是否存在不利的细胞及分子遗传学特征、对治疗的反应、各阶段的微小残留病（MRD）水平等。

根据不同的方案分低危、中危和高危三组。不同危险度组的治疗方案也不同，疗效也有差异。低危组、中危组、高危组5年无事件生存率大约是分别为90%、85%和75%左右。

儿童ALL与成人ALL治疗上的差异

儿童治疗：儿童ALL的化疗方案多为标准化疗药物组合，如柔红霉素、长春新碱、类固醇、甲氨蝶呤、门冬酰胺酶等，根据多中心协作组方案给药。

治疗策略根据不同分组细化，低危、中危和高危组的药物组合和剂量有所不同。

儿童ALL的治疗包括诱导缓解、巩固治疗和维持治疗三个阶段，约2-2.5年的时间完成，研究显示部分中心低危组5年生存率甚至超过95%。

成人治疗：不同年龄阶段治疗方案和强度有所不同，在经典化疗方面，主要治疗原则优先选择儿童特点的联合化疗方案。

国内外研究证实，成人患者尤其是40岁以下的年轻成人和青少年患者，多采用儿童ALL方案可提升疗效，改善生存。

成人中的老年患者（＞60岁）常由于耐受性较差，合并其它多种基础疾病，也更容易出现治疗相关的并发症，且对初始治疗的反应不同，化疗强度均有所调整。

成人患者的巩固治疗在不同的研究组，不同的人群也略有不同。

治愈率方面，成人ALL远低于儿童，通常在40%-60%左右，复发率也相对较高，因此在治疗缓解后，可能会更倾向于使用造血干细胞移植等措施以减少复发风险。

与传统的化疗药物相比，免疫治疗药物具有不同的作用机制和不良反应，为了改善急性淋巴细胞白血病患者的预后，减少短期和长期不良反应，目前多项免疫治疗在急性淋巴细胞白血病中得到广泛应用。

最新治疗方案的调整与改进

目前用于ALL免疫治疗的主要三类药物是双特异性抗体（BiTE）、抗体-药物耦联物（ADC）及嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）及其他靶向药物。

贝林妥欧是全球首个CD3、CD19双特异性T细胞衔接器，免疫治疗药物CD3及CD19单抗通过BiTE耦连的单链结构抗体组成，通过单链可变抗体片段与白血病B细胞上表达的CD19及T细胞受体/CD3复合物结合，通过免疫反应触发CD19阳性白血病细胞的死亡，对于复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病具有很好的疗效，而且降低了不良反应发生率。

目前，贝林妥欧单抗作为一线方案治疗初治ALL也显现出优势，各国指南针对贝林妥欧单抗在儿童B-ALL中的应用均有推荐，诱导治疗后，缓解后伴MRD阳性B-ALL患儿推荐使用贝林妥欧单抗，尤其是复发或难治性患儿，越早使用贝林妥欧单抗获益越多。

奥加伊妥珠单抗是全球首个经批准治疗成人复发或难治性前体B细胞ALL的靶向CD22的ADC，其在儿童ALL中尚处于探索阶段。

奥加伊妥珠单抗不依赖于患者自身T细胞，细胞因子释放综合征和神经毒性等不良事件的发生率较低；相比贝林妥欧单抗，给药途径更加方便快捷。目前，奥加伊妥珠单抗定位于异基因造血干细胞移植前的桥接治疗手段，但在儿童的适应证尚未获批。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）：CAR-T细胞疗法，是将能够识别肿瘤抗原的单克隆抗体的单链可变区段与T细胞的活化区域结合，并使其在细胞膜上表达工程化T细胞,可特异性地识别和杀伤肿瘤细胞。

研究显示：对于难治复发ALL，经过CAR-T细胞治疗后，6个月的总生存率为78%，显示出良好的应用前景，但该技术在安全性，脱靶效应，炎症因子风暴，自身免疫紊乱等方面还有一些问题需要解决。

靶向CD19CAR-T细胞产品替沙仑塞已经被美国FDA批准用于儿童和青壮年复发或难治性ALL，但国内尚无针对儿童ALL的CAR-T细胞产品获批。

其他靶向治疗：BCL-2抑制剂维奈克拉，是一种高选择性抗BCL-2的BH3模拟物，与BCL-2结合可恢复细胞的凋亡能力，目前也有一些用于难治儿童ALL及AML的临床试验。

总之，对于选择使用哪种药物以及如何确定复发或难治性ALL患者的最佳治疗方案变得具有挑战性，选择这些药物时，考虑的重要因素如：影响疗效的临床特征、白血病细胞的遗传生物学特征、肿瘤负荷、抗原表达、T细胞功能、毒性反应以及经济负担等。

对儿童患者来说，还有一个主要的考虑因素是目前是否批准了这些药物在儿童的使用。

我们相信：未来新型免疫治疗有望转变儿童ALL的整体治疗模式，众多研究结果值得期待。

注：专家意见仅做参考，具体治疗请咨询主治医生。

END

版编 | 楚楚编审 | 七年审阅 | 贺湘玲

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