儿白专家谈‖以基因为基础,这种白血病你了解吗

文摘   2024-10-15 13:37   山东  





幼年型粒单核细胞白血病(Juvenile myelomonocytic leukemia,JMML )是一种儿童罕见的造血系统恶性疾病,发病率约为1.2/百万,诊断时的中位年龄为2岁(范围0.1-11.4岁)。约9%的患者在4个月大时被诊断出来,而只有约5%的患者年龄大于4岁,男性相对高发,男女比例约为2:1至3:1。


JMML以粒细胞及单核细胞增殖为主要特征,其起源于多能造血干细胞,故红系、粒系、单核细胞、巨核细胞增生甚至淋巴细胞功能都可能出现障碍,临床可出现贫血、白细胞增多、血小板减少、外周血出现幼稚细胞等。

JMML的诊断通常基于临床表现、实验室检查和分子生物学及遗传学分析,同时需要排除其他可能导致类似临床表现的疾病。


图1  幼年型粒单细胞白血病。骨髓涂片(A)粒细胞和单核细胞增多。血涂片可见伴胞质空泡的病态造血单核细胞(B)。骨髓活检H&E显示粒细胞增生伴巨核细胞生成减少(C)



JMML诊断分析


临床表现

临床表现方面,JMML患儿表现为骨髓单核细胞浸润不同器官引起的相关症状及体征,常见面色苍白、发热、出血和呼吸道相关症状。

侵犯皮肤常表现为皮疹(表现为湿疹或硬化凸起病灶),脏器累及常见明显的脾和肝肿大,并可引起腹部不适;

浸润肠道可导致腹泻,有时伴有出血性特征,以及胃肠道感染。约半数患者可见淋巴结肿大,同时可见白血病浸润可引起扁桃体的明显增大。

浸润气道可见支气管周围和肺间质浸润影像,表现为咳嗽和呼吸窘迫。

中枢神经系统受累在JMML中并不常见,少数患者可伴有局部白血病浸润和眼粒细胞肉瘤、尿崩症或面瘫等。


实验室检查

实验室检查方面,JMML患者通常表现为白细胞(WBC)计数升高,且有明显的单核细胞增多症(细胞计数>1×10^9 /L),约14%的儿童表现为血小板计数低于20×10^9 /L,大多数患者血红蛋白浓度在70 - 110g /L之间。

胎儿血红蛋白(HbF)值随年龄升高是许多JMML病例的一个特点。自身免疫异常在JMML患儿身上也常见,如在高达25%的JMML患儿中可见抗核抗体滴度升高或抗球蛋白试验阳性,在其中一半以上的患儿中观察到高γ-球蛋白血症。

外周血涂片镜检是确定JMML诊断的重要步骤。外周血涂片中幼稚细胞百分比较低,平均为2%,未成熟的单核细胞,以及中幼粒细胞、晚幼粒细胞和有核红细胞通常很明显。

骨髓检查对JMML的诊断常常有重要提示,骨髓细胞形态学评估显示,在所有成熟阶段,细胞数量增加,以粒细胞形式为主,可见病态造血,单核细胞成分通常不如外周血突出。骨髓标本中最一致的发现是巨核细胞数量减少,没有急性髓性白血病(AML)特征的髓性分化受阻。(图1)。


细胞遗传学

细胞遗传学方面,约65%患儿为正常核型,7号染色体单体见于约25%病例,其它异常核型约占10%。无Ph染色体或BCR-ABL1融合基因(排除CMML等)。

分子生物学研究已经证实,JMML的发生与RAS信号转导通路的过度激活有关。90%的患者白血病细胞中存在PTPN11、NRAS、KRAS、NF1或CBL基因的典型RAS通路突变(图2),少数病例还可发生RAS通路上的其它基因异常及SETBP1、JAK3、SH2B3、ASXL1等基因突变。


图2  RAS信号通路(90%的JMML病例涉及RAS通路突变):N/KRAS蛋白在“激活”和“失活”状态之间交替,从而影响下游通路。


JMML的诊断标准


分子生物学的进展为JMML的诊断奠定了重要基础,新的诊断标准越来越强调JMML为基因定义的一类疾病。我们将对比WHO 2016及2022、ICC 2022三个版本的关于JMML的诊断标准(表1),从中分析疾病诊断的演变,进一步指导临床诊断及认识该疾病。



首先要强调的是,WHO 2016定义JMML为骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(myelodysplastic syndrome (MDS)/myeloproliferative neoplasia (MPN))的一种亚型,而WHO 2022 考虑RAS/MAPK信号通路的组成性激活是JMML增生性的遗传机制,遂将JMML分类并定义为骨髓增生性肿瘤(MPN),而国际共识分类(ICC)组织却将JMML从骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)组中删除。


三种分类的临床和遗传标准相似。相较于2016版本,WHO 2022版本继续为不符合遗传标准的患者制定各种“其他标准”,但ICC不再认可这些标准。WHO 2022版本更新了排除KMT2A重排,因为儿科KMT2A重排的急性白血病可能表现出与JMML难以区分的特征,包括外周血原细胞百分比低,并且在儿童中比慢性髓系白血病更常见,特别是在单核细胞增多症患者中。新版本还取消了单体7作为细胞遗传学标准,同时强调诊断分子研究的重要性,特别是那些旨在证明RAS通路激活的研究。ICC侧重于特征缺失,包括BCR::ABL1缺失和20%或更多的原始细胞缺失,同时也承认需要存在的标准也可能缺失(7%的单核细胞增多症缺失和3%的脾肿大缺失)。指南强调通过典型RAS通路突变来诊断JMML以提高诊断标准,没有RAS通路突变的类似于JMML的儿童肿瘤被归类为JMML样肿瘤。由此可见,ICC对基因的重视程度高于WHO标准。


事实上,JMML相关的遗传改变在儿童MDS中也很常见。考虑到超过40%的小儿MDS存在RAS/ MAPK通路突变,ICC推荐的存在/不存在标准伴随着特定遗传异常的存在可能不足以区分某些小儿MDS和JMML病例,同时,完全基于遗传背景创立JMML和JMML样肿瘤也有待于进一步考究。



三种分类都强调了努南综合征(以PTPN11、KRAS、NRAS或RIT1的种系突变为特征),患儿在出生后的第一年可发展为骨髓增生性疾病,其临床和血液学特征与JMML相似。

因此,进一步确定PTPN11、NRAS和KRAS突变(种系或体细胞)的起源是谨慎和必须的。婴儿努南综合征的典型临床表现包括先天性心脏病、面部特征异常和轻度发育迟缓。ICC将这些病例定性为一种单独的短暂性儿科疾病,在临床上“与JMML难以区分”(表2)。

定义JMML基因组图谱是JMML的诊断的重要基础,更为理解这种疾病的分子发病机制提供分子生物学依据,同时JMML的分子遗传学改变定义了不同的遗传亚群,影响疾病风险分层和管理,进一步指导疾病的治疗策略及预后。


参考文献


Locatelli F, Algeri M, Merli P, Strocchio L. Novel approaches to diagnosis and treatment of Juvenile Myelomonocytic Leukemia. Expert Rev Hematol. 2018 Feb;11(2):129-143. doi: 10.1080/17474086.2018.1421937. Epub 2018 Jan 3. PMID: 29279013.


Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M, Vardiman JW. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016 May 19;127(20):2391-405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544. Epub 2016 Apr 11. PMID: 27069254.


Rudelius M, Weinberg OK, Niemeyer CM, Shimamura A, Calvo KR. The International Consensus Classification (ICC) of hematologic neoplasms with germline predisposition, pediatric myelodysplastic syndrome, and juvenile myelomonocytic leukemia. Virchows Arch. 2023 Jan;482(1):113-130. doi: 10.1007/s00428-022-03447-9. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36445482.


Liu YC, Geyer JT. Pediatric Hematopathology in the Era of Advanced Molecular Diagnostics: What We Know and How We Can Apply the Updated Classifications. Pathobiology. 2024;91(1):30-44. doi: 10.1159/000531480. Epub 2023 Jun 13. PMID: 37311434; PMCID: PMC10857803.


Liu YC, Geyer JT. Pediatric Hematopathology in the Era of Advanced Molecular Diagnostics: What We Know and How We Can Apply the Updated Classifications. Pathobiology. 2024;91(1):30-44. doi: 10.1159/000531480. Epub 2023 Jun 13. PMID: 37311434; PMCID: PMC10857803.


文章来源:血液时讯

END

    


实习编辑 | 豆妈   编审 | 王宁

  延伸阅读 


除了CAR-T,这些免疫治疗你都知道吗


专家答疑‖祛T移植(TDH)主要用于治疗哪些血液病,效果如何




成为月捐人,帮助更多人


*我们忠实服务儿童健康,助力儿童白血病患儿群体,随时欢迎有爱心、有能力、有责任的志愿者无偿加入;愿同公益机构、医疗中心、社会企业等开展爱心合作。本公众号文章和信息仅供参考,涉及治疗请咨询主治为准。原创内容,版权所有,欢迎个人分享转发;未经许可,不得转载,若需转载请联系我们授权;授权转载不得用于筹款和商业用途。


心方向儿童
为了孩子的健康,为了健康的孩子。
 最新文章