慢性髓系白血病（CML）是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性肿瘤，近年来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世及广泛应用显著提高了CML患者的生存，停药追求无治疗缓解（TFR）成为CML的全新治疗目标。考虑到大多患者更倾向于在TKI减量后尝试停药，如何确定TKI减量时机和适合人群等逐渐成为临床关注的热点。在近期举行的“重走经典路，健康中国行-CML诊疗菁英论坛”上，北京大学人民医院李宗儒教授分享了以“伊马替尼减量研究”为专题的报告，就CML临床实践中的TKI减量及停药管理等内容作出详细阐述。医脉通特别整理，以飨读者。靶向治疗时代，CML的治疗目标已经从早期的疾病缓解逐步转变为实现TFR，但临床实践中，CML患者的停药仍面临诸多挑战。李宗儒教授表示，CML停药条件较为严格，目前仅30%-50%的患者能够达到停药标准；并且患者即使达到停药门槛，TFR率也仅为40%-55%1。调查显示，疾病复发和频繁的治疗监测等是CML患者不愿尝试停药的主要原因2；相较于直接停药，约75%患者更倾向于在TKI逐渐减量后尝试停药3。研究者为此针对TKI减量开展了一系列临床研究，就一代TKI伊马替尼而言，低剂量起始治疗并不利于CML患者的生存4，每天接受400mg剂量治疗的慢性期CML患者获得主要分子学反应（MMR，BCR-ABL1IS≤0.1%）的概率更高，同时患者在未达MMR时进行减量可能会影响疗效5。相对而言，CML患者接受二代TKI低剂量起始治疗效果良好，同时不良反应发生率更低；减量对患者治疗反应及生存的影响较小，患者达到MMR后的治疗持续时间与生存结局密切相关6,7。李宗儒教授提到，考虑到TKI减量治疗可改善药物相关不良反应，研究者进一步探索了CML患者TKI减量后成功停药的可能性，结果显示，减量前实现MR4的患者TFR率可达72%8,9。法国一项回顾性研究在达到深度分子反应（DMR，≥MR4）的77例CML患者中比较了TKI标准剂量和减量治疗下的停药差异，结果显示，CML患者停药前使用TKI减量治疗对TFR率无影响（60个月TFR率：47.5% vs 58.8%）10；另一项中国回顾性研究同样证实了此点，并且研究发现减量组患者的TFR率与DMR的维持时间密切相关11。此外，BCR-ABL水平的变化可用于预测CML患者TKI减量期间实现TFR的可能性，当BCR-ABL水平呈上升趋势或下降较慢时，停药的成功率显著降低12。李宗儒教授团队深入探索了慢性期CML患者实现MMR后，继续伊马替尼减量治疗的临床结局及相关影响因素13。该回顾性研究共纳入716例接受一线伊马替尼标准剂量（400mg/d）治疗后达到MMR的CML患者，根据患者达到MMR后是否减少伊马替尼剂量分为标准剂量组（n=486）和减量组（n=230）。使用Landmark分析和倾向性评分匹配（PSM）分析比较标准剂量组和减量组的治疗结局，使用COX回归模型探索与减量后疗效维持相关的影响因素。716例患者中，男性占57%，中位年龄为41岁。减量组患者中，185例减量至300mg/d，45例减量至200mg/d。研究结果显示，标准剂量组6年MMR维持率为94%，5年MR4维持率为90%；减量组11年MMR维持率为93%，8年MR4维持率为88%。PSM分析显示，与标准剂量组相比，减量治疗对达到更深层的分子学反应（MR4或MR4.5）、维持MMR以及停药成功率均无显著影响；但在达到MR4或MR4.5的患者中，减量组MR4（P=0.002）和MR4.5（P=0.04）的维持时间显著缩短。多因素分析显示，CML患者减量时未达到MR4.5与更短的MMR维持时间（P=0.03）、MR4维持时间（P<0.001）和MR4.5维持时间（P=0.01）显著相关。此外，减量前MMR持续时间<23个月与更短的MMR维持时间显著相关（P=0.048）；持续用药至达到MR4时间>27个月（P=0.02）、减量前MR4持续时间<7个月（P=0.03）与更短的MR4维持时间显著相关。减量组患者停药后3年TFR率为62%，标准剂量组为45%，两组无显著差异（P=0.29）；CML患者停药前MR4维持>5年可显著提高3年TFR率（78% vs. 37%，P=0.007）。研究结果证实，与持续标准剂量治疗相比，CML患者达到MMR后降低伊马替尼剂量，可以减轻TKI不良反应，且不影响更深层分子学反应的实现和MMR的维持，同时两组患者TFR率相似，但会影响MR4和MR4.5的维持时间。CML患者减量前，数字PCR检测的BCR-ABL1水平达到MR4.5、MMR维持时间>2年、MR4维持时间达到7个月、TKI治疗2年内达到MR4等因素与更长的MMR或MR4维持时间相关。
TKI治疗时代，CML患者的预期寿命已接近正常人群，停药追求TFR成为患者全新的治疗目标。TKI减量后停药的策略不仅有助于疗效的维持，还可以减轻药物相关不良反应，从而提高CML患者生活质量，与此同时，精准的融合基因检测和动力学监测均是指导CML患者TKI减量和停药的有效手段。相信随着靶向治疗的持续发展和临床探索的不断深入，未来CML的治疗水平必将迈入全新高度，助力更多CML患者实现TFR。👉参与经验分享
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