健康人群中评价OPC-167832 PK、抗菌活性、可耐受性、安全性1期SAD和食物效应研究及在肺结核患者中开展的1期MAD研究
原文题目：Phase I Single Ascending Dose and Food Effect Study in Healthy Adults and Phase I/IIa Multiple Ascending Dose Study in Patients with Pulmonary Tuberculosis to Assess Pharmacokinetics, Bactericidal Activity, Tolerability, and Safety of OPC-167832原文作者：Rodney Dawson, a Andreas H. Diacon, bKim Narunsky, a Veronique R. De Jager, b Kelly W.
Stinson, c Xiaoyan Zhang, d Yongge Liu, dJeffrey Hafkind.a
摘要
OPC-167832是一种十异戊二烯磷酰基-b-D-核糖-2-氧化酶（decaprenylphosphoryl-b-D-ribose 2-oxidase），该化合物在临床前研究中展现了强大的抗结核活性以及良好的服药安全性。本文对关于OPC-167832的头两项临床研究进行了描述，即（i）在健康人群中开展的1期单剂量爬坡（SAD）和食物效应研究以及（ii）在药物敏感肺结核患者中开展的临床1/2a期多剂量爬坡（MAD，3/10/30/90 mg QD）以及早期杀菌活性试验（EBA）。在这两项SAD（10-480 mg）和MAD（3-90 mg）试验中，OPC-167832在健康人群和结核病患者中均展现了良好的耐受性。在两个人群中，基本上所有治疗相关的毒副反应都是轻度和自限性的，以头痛和皮肤瘙痒最为常见。心电图异常罕见且一般不具临床意义。在MAD试验中，该药物的血药浓度上升似乎同剂量的递增相关性不高，其峰值浓度（Cmax）的平均累计率在1.26到1.56之间，其0-24小时浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）在1.55到2.01的范围。该化合物的平均清除半衰期在15.1到23.6个小时。就其药代动力学特性（PKs）而言，结核病患者同健康人群类似。在食物效应研究中，比起空腹，饱腹情况下该化合物的人体PK暴露增加了不到两倍；就食物而言，该化合物伴服标准餐食和高油脂餐食的差异很小。在3 mg（平均log10CFU±较基线标准差改变，-1.69±1.15）到90 mg（-2.08±0.75）剂量范围，每日一次服用OPC-167832展现了抗结核杆菌活性，而Rifafour e-275（瑞发福e-275）的EBA在-2.79±0.96。OPC-167832展现了优秀的PK和服药安全性能，且在药物敏感肺结核（DS-TB）患者中展现了强大的EBA活性。据世界卫生组织（WHO）数据，2021年全球约160万人死于结核病，让其成为继新型冠状病毒肺炎（COVID-19）之后最为致命的由单一病原导致的传染病。结核病疫情的迁延日久很大程度上是抗结核方案复杂、绵长、毒副作用重导致患者服药依从性差造成的后果。对一线抗结核药物耐药的耐多药结核病（MDR-TB）则需要毒副反应更重、疗程更长的二线抗结核药物方案治疗，进一步加剧了这一全球疫情。这也是为什么，目前亟需具备新的抗结核机制、杀菌活性更强的新型抗结核药物组成更安全、疗程更短的化疗方案以终结这一古老的疫情。在这一过程中，经过对目前候选化合物库中具备抗结核活性的喹诺酮类衍生物进行表型筛选和优化，最终将目标设定在OPC-167832化合物上。在临床前研究中，该化合物针对多种不同类型的结核分枝杆菌菌株，包括MDR菌株在不同的最小抑菌浓度（MICs，范围0.00024-0.002 mg/mL）展现了很强大的抗结核活性。在一个结核感染小鼠模型中，OPC-167832展现了强大的杀菌活性，特别是同德拉马尼、贝达喹啉或左氧氟沙星联用的情况下。在一项近期开展的C3HeB/FeJ小鼠（这种动物模型被认为发生了同人类类似的肺部结核病灶）模型研究中，OPC-167832同小鼠肺部载菌量大幅降低有关。非临床用药安全性评价显示，在动物模型中OPC-167832展现了可以接受的毒理学、用药安全性以及服药可耐受性性能（来自大冢制药）。基于这些良好的结果，OPC-167832得以进展到初步的人体试验阶段。首先，一项临床1期研究通过单剂量爬坡试验在评价该化合物在健康人群中的PK特性、服药安全性和可耐受性，同时开展了一项实物效应研究评价该化合物的人体吸收、药物分布以及代谢清除性能。此后，科研人员进一步开展了一项临床1/2a期研究，纳入研究的成年药物敏感肺结核受试者接受为期2周（14天）的OPC-167832单药剂量爬坡治疗。该临床研究不仅被设计为评价该化合物的PK特性、服药安全性和可耐受性，更是为了评价该化合物在临床试验条件下展示的早期杀菌活性（EBA）。本文报道了上述提及两项临床试验的结果。此外，作为次要目的，本文描述了通过启用脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）ELISA检测测量LAM这一标志物在痰液中的浓度，并将这一数值作为在EBA试验中决策剂量高低的参考。![]()
结果
受试者：在临床1期SAD试验的第一部分（part 1）筛查了48位健康的成年男性并最终纳入了研究。所有受试者都完成了试验。在第二部分（实物效应研究）筛查了12位健康的成年男性并全部纳入研究。标准服药组中6例受试者中1例（16.7%）在疗程初期停药，空腹服药组（fasted）和高油脂饮食服药组（high-fat group）中各有1例停药（其中1例在SAD研究时时撤回知情同意）。空腹服药组中有2例在疗程初期停药，高油脂饮食服药组和标准服药组各有1例停药（1例在第一部分时撤回知情同意，另外1例则是在第二部分开展尿液药物筛查时呈阳性）。所有其他人受试者都完成了SAD和食物效应研究。就受试者的人口学和基线特征而言，SAD研究各组间以及食物效应研究的两组间类似。MAD/EBA研究中纳入了76例HIV阴性成人涂阳利福平和异烟肼敏感肺结核患者。其中，59例服用了OPC-167832（3 mg[n=14]，10 mg[n=14]，30 mg[n=14]，或90 mg[n=17]）。剩余的17例受试者中，16例接受了RHEZ方案治疗，而另1例原本纳入RHEZ组的受试者由于提前达到入组目标在疗程初期停药。在OPC-167832 3 mg/10 mg/30 mg组没有受试者在疗程初期停药，而在90 mg组中，由于纳入后发现受试者符合排除标准，17例受试者中3例（17.6%）在疗程初期停药。就纳入受试者的人口学和基线病原学特征（痰CFU/mL，痰LAM浓度以及MGIT培养基转阳时间[MGIT-TTD]）而言，MAD/EBA研究各剂量组间差不多。各治疗组间的平均基线痰标本每毫升载菌量log10 CFU/mL＞6，同成人涂阳肺结核患者人群相当。比起SAD/实物效应研究中纳入的健康人群，由结核病患者组成的MAD/EBA研究人群的身高体重指数（BMI）更低。![]()
药代动力学特性
SAD研究各组的PK结果详见A和。总的来看，OPC-167832 480 mg以内剂量，Cmax和AUC0-inf的上升幅度尚未达到同剂量上升正相关的程度（）。所有剂量组间，中位Tmax发生于服药后2.5到3.5小时，平均清除半衰期在19.5到30.0小时。在食物效应研究中，比起空腹服药，饱腹状态下药物Cmax和AUC0-inf上升速度要慢1.5到2倍，导致中位Tmax从2小时延长到3.5小时（图1B和表S4）。不过在标准服药组同高油脂服药组间，药物暴露的差异可以忽略不计。MAD研究中各剂量服药组的PK特性详见图1C和。在MAD研究纳入的药物敏感肺结核（DS-PTB）受试者中，OPC-167832的血清暴露（血药浓度）也没有随剂量的上升而上升，平均的药物累积率Cmax在1.26-1.56的范围，AUC0-24h在1.55-2.01之间。各剂量服药组间，服药12-14天时的初始剂量血药浓度（predose concentration）的差异忽略不计，说明在12-14天时OPC-167832可以达到血药浓度稳态（数据尚未发布）。在稳态期间，该化合物的平均清除半衰期在15.1到23.6小时之间，中位Tmax约为3.0小时。一项事后研究（post hoc）显示OPC-167832稳态血药浓度在男性和女性受试者间时相似的（数据尚未发布）。![]()
![]()
杀菌活性
所有经过验证的OPC-167832剂量都展现出了强大的杀菌活性（）。在所有剂量组间，就降低人体菌落负担CFU/mL而言，该化合物的杀菌活性达到了RHEZ方案的61%-76%的程度。在疗程14天时，OPC-167832 3mg/10mg/30mg以及90mg给药剂量组较基线平均菌落负担log10CFU/mL（平均±标准差[SD]）分别下降到-1.69-0.96（n=9）；-1.93-0.98（n=14）；-2.12-1.01（n=11）以及-2.08-0.75（n=13），而RHEZ组的同值下降到-2.79-0.96（n=15）。同时，几组受试者在痰LAM浓度的降幅以及MGIT-TTD时间增加方面也客观的反映了该化合物强大的分枝杆菌杀菌效力（图2和表3）。值得注意的是，在OPC-167832 90mg组，从疗程第2天开始观察到MGIT-TTD时间增加幅度迅速升高，并在第3天得以稳定。目前，研究人员怀疑这是药物残留效应（drug carryover）导致的假象（antifact），并就此开展进一步的研究。同时，OPC-167832 30mg剂量给药组的MGIT-TTD增幅也大于RHEZ组，说明在这个剂量该化合物也可能存在药物残留效应。为了进一步探索LAM作为一种评价抗结核疗效的标志物，我们对生痰标本中LAM浓度同7H11培养基中的菌落负担CFU/mL之间的关系进行了分析。分析结果显示在log10LAM浓度同7H11培养基菌落负担log10CFU/mL之间存在重大关联（Pearson相关系数：0.8631；图S1）。![]()
服药安全性
在SAD研究中，联合OPC-167832服用组最常见的治疗相关不良反应事件（TEAEs）为头痛（3/36[8.3%]），便秘（2/36[5.6%]）以及背痛(2/36[5.6%])(表S5)。所有TEAEs都是轻度的，且没有导致研究中断；在6个研究组中均没有报道导致剂量改变的毒副反应事件，说明480mg OPC-167832并没有达到该化合物最大可耐受单剂量（maximum tolerated single dose）。研究人员在评价这些TEAEs事件后发现2例受试者发生轻度便秘（60mg和480mg组各1例）以及240mg组中1例轻度的知觉异常有可能同OPC-167832服药有关。此外，1例受试者发生了轻度的泪腺分泌过盛、畏光、眼部瘙痒以及头痛很可能同OPC-167832用药有关。同时，该受试者还发生了轻度的结膜炎，不过被认为同研究药物无关。整个研究期间没有报道严重的TEAEs。参考研究结束后的体检数据，在研究期间各剂量组受试者的关键体征以及临检数据均未发生重大改变。心电异常非常罕见，且一般不具备临床意义。在食物效应研究中，最为常见的TEAEs为丙氨酸转氨酶（ALT）升高（2/12[16.7%]）和皮肤瘙痒（2/12[16.7%]）（表S6）。ALT升高和皮肤瘙痒发生于不同的受试者。除了1例发生了中度的一过性血肌酸磷酸激酶升高，所有TEAEs都是轻度的。经评价后，研究人员认为以下TEAEs有可能同OPC-167832服药有关，即来自标准饮食租的1例发生了轻度的关节痛和瘀斑的受试者；来自空腹服药组的1例受试者发生了轻度的头痛、皮肤瘙痒和皮肤干燥症；来自空腹服药组的1例受试者发生了轻度的眼部瘙痒；1例受试者在空腹服药后发生了触觉异常和尿频；1例受试者在标准饮食服药后发生了脱发；1例受试者发生了两起轻度ALT升高，1起发生在标准饮食服药后，1起发生在高油脂饮食服药后，当然都不具备临床意义。整个食物效应研究期间没有发生严重的TEAEs。SAD/食物效应研究期间，受试者的关键体征和体检数据没有发生重大改变。同时，在服用OPC-167832后没有受试者发生持续的具备临床意义的ECG改变。![]()
讨论
研发疗程更短、更有效、耐受性更好的抗结核药物方案需要新型抗结核药物。近些年，三种获批的新药，德拉马尼、普托马尼和贝达喹啉一定程度上满足了这种需求，但只有持续的研发出更多的具备新型抗结核机制的药物才能保证有效抗结核药物方案的延续性。在临床前研究中，OPC-167832这种新型抗分枝杆菌化合物已经在小鼠和体外模型中展现了很高的抗结核分枝杆菌活性，以及在动物模型中展现了优异的PK特性和药物毒理性能。进而，这种新型具备潜在抗结核治疗获益的化合物被进展到人体临床研究阶段。本报告对OPC-167832临床研究初始阶段开展的SAD/食物效应/MAD以及单药EBA试验进行了描述，随着临床研究的进展还将评价OPC-167832组成抗结核药物方案治疗DS-TB和DR-TB的性能。总的来看，初步临床研究发现OPC-167832血药浓度的升高同药物剂量的增加的关联性不那么高，其剂量相关血药浓度爬坡指标＜1，很可能说明随着服药剂量的升高，该药物生物有效性发生了下降（图2）。在那些口服单一剂量OPC-167832的受试者中（30-480 mg），其峰值血药浓度发生在服药后2.5到3.5小时，其清除半衰期在19到30小时，支持一个简单的每日一次口服剂量给药方案。该药物最低测试剂量（30mg）的平均AUC0-inf为2392hng/mL，超过了临床前研究发现的该化合物最低有效AUC值。由于在受试者筛查阶段排除了许多生育适龄女性，在SAD/食物效应研究阶段仅纳入了健康的男性受试者。导致该临床1期研究发生了男性受试者偏倚，是本研究的制约之一。不过，需要强调的是，在MAD研究中没有发现OPC-167832的血药浓度存在性别差异（数据尚未发表）。在DS-TB受试者中开展的多剂量爬坡（3-90 mg）发现该药物的PK特性在结核病患者同健康人群类似，除了前者的清除半衰期稍短在14-22小时。按照日服一次剂量给药，OPC-167832的人体累积是中等速率的，并在连续服药14天时达到血药浓度稳态。在临床前研究中，OPC-167832被发现具备很强的杀菌活性。在一个结核感染小鼠模型中，为了达到该化合物80%的杀菌活性（EC80）的AUC0-24为2033hng/mL（大冢制药数据）。这一目标药物浓度值，同时参考SAD研究发现的PK数据，让我们将MAD/EBA临床试验中的OPC-167832起始剂量设定为10mg。后续的剂量爬坡试验显示，鉴于痰LAM浓度以及人体菌落负担CFU/mL的下降，10mg/30mg/90mg剂量给药组展现了类似的EBA性能，这也导致我们将第四组患者原定的270mg给药剂量改为3mg。四个经验证剂量的有效性结果连同用药安全性数据（见下表）为今后开展的含OPC-167832方案研究选择30mg的初始剂量提供了依据。痰LAM浓度一直以来都被认为是抗结核化疗期间量化患者体内菌落负担的一个潜在的生物标志物，图S1中的数据显示了在7H11培养基log10CFU/mL同log10LAM浓度之间存在非常显著的关联。在本研究中，我们参考痰LAM浓度作为指导剂量爬坡的指标标志物。同时，比起需要数周时间才能获取的7H11培养基CFU结果，痰液中的LAM浓度基本上可以即时获得。在本研究中这一方法非常奏效，让我们可以及时的调整或对剂量进行爬升。值得注意的是，如表3所示，RHEZ组基于log10LAM浓度的EBA数据要低于OPC-167832各剂量组的同值。而这又同基于log10CFU的EBA结果形成了鲜明的对比。所以，痰LAM作为抗结核疗效评价标志物的价值还有待进一步开展临床研究揭示其价值。鉴于没有发生任何导致剂量调整或受限的TEAEs，SAD研究发现健康人群最高可以耐受480mg的OPC-167832，MAD研究发现结核病患者最高可以耐受90mg的该药物。三项研究中近所有报告的TEAEs都是轻度的和自限性的，在两项研究中，也只有头痛和皮肤瘙痒是最为频发的AEs。所有受试者中，完成研究后体检数据、关键体征数据、临检数据以及ECGs改变（没有证据显示发生了具有临床意义的QTc间期延长）都可以忽略不计。总的来看，OPC-167832在这几项初步临床研究中展现的优异服药可耐受性以及安全性同其他的喹诺酮类药物展现的用药安全性能是一致的。目前单药MAD/EBA研究中展现的该药物优异的安全性和强大的杀菌活性促使针对OPC-167832开展进一步的临床研发，包括评价含OPC-167832方案达成痰菌阴转以及无复发治愈的性能。在本研究发表时，正开展一项1/2a期临床研究，将3个含OPC-167832方案进行比较，即OPC-167832/德拉马尼；OPC-167832/贝达喹啉以及OPC-167832/德拉马尼/贝达喹啉方案在肺结核患者中进行评价。在这项临床试验对的三个方案中，OPC-167832的给药剂量为每日一次30mg，结果将不日发表。结语，在这些首次于人体开展的临床研究中，OPC-167832展现的性能符合临床前研究的预期，不仅在药物敏感涂阳肺结核受试者中展现了强大的EBA活性，也展现了优异的PK特性、服药可耐受性以及安全性。有必要在未来开展的临床研究中对含OPC-167832抗结核方案实现痰菌阴转以及无复发治愈的性能进行评价。https://journals.asm.org/doi/epub/10.1128/aac.01477-22
结核帮编译组：陈梓（创新联盟）
