广泛的功能丧失突变暗示了对新的或再利用的抗结核药物已有的耐药性
原文题目：Widespread loss-of-function mutations implicating preexisting resistance to new or repurposed anti-tuberculosis drugs原文作者：Conkle-Gutierrez D, Gorman BM, Thosar N, Elghraoui A, Modlin SJ, Valafar F.
研究背景和目的
在过去十年中，五种新药或再利用药物（NRDs）获得批准用于治疗多药耐药结核病：贝达喹啉、氯法齐明、利奈唑胺、德拉马尼和普托马尼。不幸的是，这些药物的耐药性出现的速度超出了预期，可能是由于未暴露菌株中的既存耐药性。先前关于耐药性快速出现的研究大多集中在短变体上。我们首次利用新组装的基因组，系统性地纳入结构变异（SV）和异质性，全面研究这种快速出现。我们显示出高频率的既存耐药性，识别出新的耐药性标记，并为未来药物开发中预防既存耐药性奠定基础。
研究方法
首先，系统的文献综述揭示了13个基因中的313个NRD抗性变异。接下来，利用在药物程序化使用之前收集的409个全球不同的临床分离株（308个为多药耐药，106个从头组装基因组）对13个基因进行常规、结构和异质变异的综合研究。
研究结果
我们识别出了5种先前报道的和67种新的假定NRD耐药变体。这些变体包括2种启动子突变（在8/409个分离株中），13种框移突变（21/409），6种结构变异（9/409），35种异质性框移突变（32/409）和11种异质性结构变异（12/106）。德拉马尼和普瑞托曼尼的耐药突变最为普遍（48/409），而利奈唑胺的耐药突变最少（8/409）。
研究结论
至少有一种NRD耐药的既存突变的发生率很高（85/409，21%）。这主要是由于负责前药活化和排泵调控的基因中的功能丧失突变。这些既存突变可能是通过“赌注对冲”策略或与非结核药物（如甲硝唑）交叉耐药而出现的。未来可能通过非必需基因的功能丧失而产生耐药性的药物可能会遭遇既存耐药性。在这里采用的全面评估既存耐药性的方法（尤其是结构变异和异质性）可能会在早期药物开发过程中降低这种风险。
