世卫组织关于结核病诊断及其耐药检测指南更新的快速通告
![]()
背景
尽管，世界卫生组织终止结核病策略（WHO END TB strategy）呼吁在全球推广结核病的早发现以及药物敏感试验（DST）的普及。但在许多国家，诊断缺口依然严重。2022年，全球新发结核病发病病例约1060万，其中只有约750万得以实际确诊和报告，而这些患者中，也仅有400万是经病原学手段确诊的结核病患者。这些病原学确诊的患者中，也只有73%接受了利福平DST检测。在HIV感染人群（PLHIV）和儿童中确诊结核病特别困难。而启用同时检测（concurrent testing）为在这些人群中填补病例发现缺口提供了重要的契机。本指南更新的目的如下：方法学
2023年，WHO委托开展了一系列针对低复杂度全自动化NAATs（LC-aNAATs）和低复杂度人工NAATs（LC-mNAATs）在儿童和PLHIV人群中同时启用检测结核病的已发表和未发表数据的荟萃综述研究。这些综述涵盖了诊断准确性数据、检测对于患者重大转归影响的相关数据，卫生经济学和实施性的考量以及就检测可行性、可接受性、平等性、终端用户使用价值和偏好开展的质性研究。在2024年5月6-10日，WHO召开了一个指南制定小组（GDG）工作会议就这些证据和荟萃综述结果进行讨论，并对这些技术类别的使用给出建议。经GRADE证据信度评价方法对证据进行了评价。关键的更新
在结核病诊断中启用同时检测策略
在成年和未成年的PLHIV人群中
在发生了结核病典型症状的或有一个阳性的肺结核筛查结果（如胸片[CXR]、C反应蛋白[CRP]或一种WHO推荐的分子快速检测[mWRD]）、重症或终末期（AHD）的成年和未成年人PLHIV人群中，我们评价了同时启用一种处理呼吸道样本的LC-aNAATs和处理尿液样本的免疫层析脂阿拉伯甘露聚糖（LF-LAM）诊断结核病的性能。现有的关于检测准确性的数据来自27个研究的12651例受试者。我们搭建了一个数学模型来评价这种同时检测（即在该人群中同时启用LC-aNAAT和LF-LAM诊断结核病）的成本效益。同时，来自综述和访谈研究的关于用户偏好的质性数据也得以评价。GDG指出比起给予成年和未成年PLHIV人群一个单独的LC-aNAAT诊断结核，在该人群中启用上述同时结核检测策略在成本要求中等（moderate）的情况下改善了结核诊断的准确性。该干预策略被认为在绝大多数应用场景下是具备成本效益的。从用户的角度，该同时检测策略在绝大多数情况下都被认为是可接受的、可行的，且这种同时结核检测策略可以让患者在尽可能少的造访医疗机构，进而将失访风险降到最低的情况下，改善患者获取规范结核诊疗的机会。GDG就以下建议达成共识：
在发生了结核病典型症状或有一个阳性结核筛查结果的或罹患重症或终末期HIV疾病的成年和未成年PLHIV人群中，应该启用LC-aNAAT和LF-LAM的同时检测策略诊断结核，而不是单独启用LC-aNAAT检测（强烈建议，证据信度中等）。注意：
在儿童中
在发生了结核典型症状的或有一个阳性肺结核筛查结果（如CXR）的儿童中，我们评价了同时处理呼吸道样本和粪便样本开展LC-aNAAT的结核诊断策略。现有的关于检测准确性的数据来自20个研究的5724例受试者。我们搭建了数学模型来评价这种LC-aNAAT同时检测两种样本的儿童结核诊断策略的成本效益。同时，来自综述和访谈研究的关于用户偏好的质性数据也得以评价。GDG指出比起处理单个呼吸道或粪便样本，LC-aNAAT同时处理呼吸道和粪便样本的策略在检测成本中等的情况下改善了儿童结核病诊断的准确性。这种检测策略被认为在绝大多数情境下具备成本效益。从用户的角度，该同时检测策略在绝大多数情况下都被认为是可接受的、可行的，且这种同时结核检测策略可以让患者在尽可能少的造访医疗机构，进而将失访风险降到最低的情况下，改善患者获取规范结核诊疗的机会。GDG就以下建议达成共识：
在发生了典型结核症状或有一个阳性肺结核筛查结果的儿童中，比起LC-aNAAT单独处理呼吸道或粪便样本，LC-aNAAT同时处理上述两种样本的策略应该作为在儿童中初诊结核病的检测策略（强烈推荐，关于检测准确性的证据信度低）。注意：
本更新在证据信度低但仍然给出强烈推荐的理由是：比起这种同时检测策略那些微不足道的弊端，现有证据支持这种检测策略能带来相对更好的效果，即这种同时检测策略能在儿童（其他策略则充满各类挑战）这个高结核患病风险人群中带来快速、准确的结核诊断；
该建议将同时检测两种样本的优先级置于单独处理单个样本之上；
我们对LC-aNAATs处理经分离样本在儿童中检测结核的性能进行了评价。评价的结果支持启用LC-aNAATs处理痰、胃液、粪便或鼻咽分泌物在发生了结核典型症状或有一个阳性肺结核筛查结果的儿童中开展结核病的初始诊断，而不是涂片镜检和或痰培养。
在HIV患儿中
在发生了结核典型症状的或有一个阳性肺结核筛查结果的HIV患儿中，我们对LC-aNAATs处理呼吸道、粪便样本的同时，启用处理尿液样本的LF-LAM的结核诊断性能进行了评价。现有的关于检测准确性的数据来自6个研究的653例受试者。我们搭建了数学模型来评价这种LC-aNAAT同时检测策略在上述HIV患儿中检测结核的成本效益。同时，来自综述和访谈研究的关于用户偏好的质性数据也得以评价。GDG指出比起单独启用处理呼吸道、粪便的LC-aNAATs或处理尿液样本的LF-LAM，同时启用两种检测在HIV患儿中改善了结核检测准确性，且检测成本中等。基于数学模型研究结果，该同时检测策略被认为在绝大多数情境下具备成本效益。从用户的角度，该同时检测策略在绝大多数情况下都被认为是可接受的、可行的，且这种同时结核检测策略可以让患者在尽可能少的造访医疗机构，进而将失访风险降到最低的情况下，改善患者获取规范结核诊疗的机会。GDG就以下建议达成共识：
在发生了结核典型症状或有一个阳性肺结核筛查结果的HIV患儿中，同时开展处理呼吸道、粪便样本的LC-aNAATs和处理尿液样本的LF-LAM可以被用于开展结核病的初始诊断，但不是单独启用处理呼吸道和或粪便样本的LC-aNAATs开展结核诊断（有条件的推荐，检测准确性证据信度低）。
注意：
- 在HIV患儿中开展结核诊断时，本推荐将同时启用分子检测和LF-LAM的优先级别置于单独开展上述两种检测之上；
- 我们还对启用LC-aNAATs在经分离的样本中开展结核检测的性能进行了评估。评估的结果支持在发生了结核典型症状或有一个阳性肺结核筛查结果的HIV阳性患儿中启用LC-aNAATs处理痰、胃液、粪便或鼻咽分泌物开展结核病的初始诊断，而不是痰涂片镜检和或痰培养。
低复杂度核酸扩增检测：全自动的（LC-aNAATs）和人工的（LC-mNAATs）
我们对LC-aNAATs处理呼吸道和非呼吸道样本在发生了结核典型症状或有一个阳性结核筛查结果（如CXR）的一般人群中开展肺结核和利福平DST的检测性能，以及该检测处理特定的非呼吸道样本在上述人群中检测肺外结核的性能进行了评价。现有的关于诊断准确性的数据来自51个针对肺结核的超过23000例受试者的研究，以及40个纳入了超过5000例受试者针对肺外结核的研究，以及11个纳入了2517例受试者针对利福平DST的研究。我们还对LC-mNAATs处理呼吸道样本在发生了结核典型症状或有一个阳性结核病筛查结果（如CXR）的一般人群中诊断结核的性能进行了评价。现有的关于诊断肺结核准确性的数据来自28个研究的19047例受试者。卫生经济学证据来自囊括了29个研究的荟萃综述。从用户角度的质性证据来自于一个荟萃综述和多个访谈研究。GDG认为LC-aNAAT这一检测类别在成年人、儿童以及PLHIV人群中诊断肺结核以及肺外结核的性能是准确的。且基于诊断类别的检测准确性和结果都同现存的基于产品的推荐类似。同时，GDG指出LC-mNAAT这一人工检测类别在成年人、儿童以及PLHIV人群中通过处理呼吸道样本诊断肺结核是准确的。现有的关于实施LC-aNAATs以及LC-mNAATs所需资源的资料比较繁杂。总的来看，现有证据认为启用属于上述两种检测类别的检测技术是具备成本效益的，且用户偏好研究指出在绝大多数情境下，这些技术都是可接受的和可行的。
GDG就以下建议达成共识：
在发生了结核典型症状或有一个阳性肺结核筛查结果的成年人和未成年人中，应该启用LC-aNAATs处理呼吸道样本开展结核病的初始诊断，而不是痰涂片镜检或痰培养（强烈的推荐，证据信度高）。
注意：
- 呼吸道样本指痰（咳出的或诱导的），气管分泌物或支气管肺泡灌洗液；
- 筛查阳性的个体：获取了一个阳性结果的参与结核病筛查的人；
- 就儿童而言，参考在儿童中同时启用结核病检测的相关章节；
- 就PLHIV而言，参考在PLHIV人群中同时启用结核病检测的相关章节；
- 就HIV患儿而言，参考在HIV患儿中同时启用结核病检测的相关章节。
在经病原学手段确诊结核病的患者人群中，LC-aNAATs应该通过处理呼吸道样本开展利福平耐药的初始诊断，而不是基于培养的表型DST（强烈的推荐，证据信度高）。
注意：
- 主要参考来自成年人的数据以及非常有限的来自儿童的数据，本推荐给儿童诊断结核病给出了建议；
- 主要参考了成年人的数据，本推荐给出了关于诊断肺外结核病的建议；
在发生了结核脑膜炎（TBM）典型症状的人群中，LC-aNAATs处理脑脊液应该作为首选开展结核脑膜炎的初始诊断，而不是痰涂片镜检或痰培养（强烈推荐，证据信度高）。注意：
- 本推荐适用于所有发生了结核脑膜炎典型症状的患者包括PLHIV和儿童；
在发生了典型肺外结核症状的人群中，LC-aNAATs处理淋巴组织分泌物、胸膜活检组织、胸腔积液、滑膜液、腹膜液或心包积液应该作为首选开展肺外结核初始诊断，而不是痰涂片镜检或痰培养（强烈推荐，证据信度高）。
注意：
- 本推荐适用于所有发生了各类肺外结核典型症状的患者，包括PLHIV和儿童；
- 现有的关于LC-aNAATs处理心包积液、尿液、血液诊断结核性能的数据非常有限且差异显著。
在发生了结核典型症状或有一个阳性肺结核筛查结果的成年人和未成年人中，LC-mNAATs应该通过处理呼吸道样本开展结核病初始诊断，而不是痰涂片镜检和痰培养（强烈推荐，证据信度高）。
注意：
- 就那些证据信度低或中等的适用于所有PLHIV的推荐而言。只要条件允许，就应该给PLHIV人群同时启用LC-aNAAT和LF-LAM诊断结核病；
- 鉴于在儿童中采集合适痰标本的难度，关于在儿童中启用处理呼吸道样本（包括诱导痰和胃液）的LC-mNAATs诊断结核的的建议主要参考和推断自成年人数据以及非常有限的儿童数据；
- 目前处理儿童粪便样本的结核检测在全球的应用推广还非常有限，且处理鼻咽分泌物诊断结核病的数据还尚未发表。所以本推荐没有就这些样本类型给出建议。如果LC-mNAATs是仅有的可以获取的儿童结核检测手段，这类检测应该伴随开展处理合适样本的病原学培养或向上级机构转诊开展进一步的诊断；
- 由于数据不足，本推荐没有就适用于肺外结核病的LC-mNAATs检测给出建议；
- 无利福平耐药结果-阳性诊断结果意味着后续需要开展DST检测。
检测性能数据符合基于检测LC-aNAATs类别性能标准的产品包括：
- Xpert MTB/RIF Ultra (Cepheid, Sunnyvale, USA) – 开展肺结核、肺外结核以及利福平DST检测；
- Truenat MTB Plus 和 Truenat MTB-RIF (Molbio, Goa, India) – 开展肺结核以及利福平DST检测；
- 来自Truenat MTB Plus以及MTB-RIF的数据比来自Xpert MTB/RIF Ultra的更有限。
检测性能数据符合基于检测LC-mNAATs类别性能标准的产品包括：
- TB-LAMP (Eiken Chemicals, Tokyo, Japan) – 开展肺结核诊断。
在推广实施上述诊断产品前，应该获得所在国的食品药品器械准入机构或相关职能部门的批准。
