【综述】肺癌合并肺结核的诊断和临床治疗现状

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肺癌和肺结核是严重危害全球健康的两大呼吸系统疾病，严重危害着人类健康，造成全球每年各约160万例死亡患者。特别是在发展中国家，两种疾病均存在较高的发病率。已有流行病学研究证据表明，肺结核增加了肺癌的患病风险。肺结核与肺癌的临床症状极为相似，两病共存及相互影响给疾病的诊治带来困难，也给患者带来巨大负担。笔者对肺癌合并肺结核的发生机制、诊断和治疗相关方面进行综述。

关键词：结核，肺；癌，非小细胞肺；诊断，鉴别

根据2022年世界卫生组织报告，全球新发结核病患者数超过1000万例。2022年全球癌症统计报告显示，全球新发肺癌患者220 677例，占全球新发癌症患者总数的11.4%；造成1 796 144例死亡，占癌症死亡例数的18%。可见。两类疾病为全球卫生带来了巨大的挑战和沉重的经济负担。肺结核合并肺癌 (co-existent tuberculosis and lung cancer, TBLC) 是指先后在同侧肺或不同侧肺内出现病变，经病理学和结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis, MTB) 检查确诊为肺癌和肺结核，两种疾病同时存在。肺癌是最常见的合并肺结核的恶性肿瘤。有关调查数据表明，两病并存的趋向增多，肺结核患者患肺癌危险性明显增高。两类疾病的合并发病机制复杂，造成患者病情复杂化，增加了诊断的难度。此外，相较于单纯肺癌患者，TBLC患者预后更差，治疗也更加棘手。两病共存给疾病的诊治带来难度并增加疾病负担，也增加患者的死亡风险。笔者从TBLC的发病机制、诊断、治疗方面进行综述。

TBLC的机制研究

一、长期慢性炎症刺激可能导致肺癌的发生

肺结核造成的肺部黏膜反复受损修复及局部炎性改变均可导致细支气管和肺泡上皮细胞的坏死、脱落、增生活跃，局部细胞在这个病理过程中发生不典型增生，从而增加了基因突变发生的几率，同时也为吸烟及其他致癌物诱发癌变提供了病理基础。结核病灶的慢性刺激促使病灶和邻近部位的上皮组织癌变，并且刺激了细胞扩散和增长。

二、纤维、瘢痕组织异常增殖

肺癌也可起源于陈旧性肺结核和胸膜炎后遗症，肺结核的瘢痕或坏死组织中含有较多的致癌物，且结核性瘢痕可阻碍淋巴系统引流，导致致癌物局部聚集从而导致瘢痕癌。肺结核钙化灶作为一种局部机械性刺激物，它可与钙化的淋巴结一起直接刺激邻近的支气管而致癌变，在陈旧性肺结核瘢痕上也易发生癌变，胸膜炎患者的胸膜层所含胆固醇具有强烈的致癌作用。

TBLC患者以老年男性居多，约占70%，有吸烟史者占75%左右，以合并肺鳞癌为主，占50%~70%，而瘢痕癌则以腺癌为主。TBLC关键为早期诊断，但由于两病都有咳嗽、咯血痰、胸痛等非特异性症状，因而很容易造成漏诊、误诊，导致病情延误。

三、免疫功能异常促进肿瘤的发生和发展

肿瘤的发生主要是细胞免疫功能低下所致，包括药物引起和自身作用降低两种。肺结核的免疫应答主要是细胞免疫，机体经过感染、反应、效应3个阶段，致敏的淋巴细胞、单核巨噬细胞、NK细胞共同参加吞噬，杀灭MTB，当其作用降低时，就会导致结核病发病；当机体内环境恒定时，机体免疫系统会分化出起免疫监视作用的T淋巴细胞亚群，该细胞亚群够识别基因突变的癌细胞并将其排出体外。当细胞免疫功能低下时，癌细胞在体内增殖，形成肿瘤。肺癌是消耗性疾病，可产生免疫抑制因子，使机体免疫功能下降，从而易发生结核病甚至其他部位肿瘤，因此，可推测TBLC患者可能是细胞免疫功能降低的结果。另外，由于肺结核患者需要接受异烟肼、利福平等抗肺结核药物联合化疗，在机体免疫功能已经低下的情况，这些药物会更加抑制人体淋巴细胞、巨噬细胞的增殖，加速并促进癌变过程。有研究表明，异烟肼对动物是一种潜在致癌物，异烟肼的主要代谢产物可使小鼠的肺癌发生率明显上升，而利福平则是作用甚强的一种免疫抑制剂，可以造成人体免疫淋巴细胞、巨噬细胞增殖和抗体生成受阻，这些药物的长期使用，都可以导致肺结核患者易感肺癌。

四、致癌物潴留引起

结核性支气管扩张和结核病引起的肺组织纤维化，均可导致局部支气管扭曲、牵拉、囊性扩张、变形及其纤毛上皮破坏，有利于各种致癌物质如苯并芘和含有胆固醇结晶等致癌物的滞留，长期刺激肺组织从而引起癌变。

五、表皮生长因子受体 (EGFR) 及细胞程序性死亡受体-1/细胞程序性死亡-配体1 (PD-1/PD-L1) 信号通路

EGFR属于跨膜酪氨酸激酶受体的ErbB家族，EGFR通常在非小细胞肺癌 (non-small-cell lung cacer, NSCLC) 患者中表达或过表达，已成为肺癌有效的治疗靶点。有研究提示，结核病可诱导EGFR 突变，增加肺癌发生风险，影响肺癌患者预后，但确切分子机制需进一步阐明。另外，肺结核增加肺癌风险与PD-1/PD-L1信号通路有关。Cao等研究证实，PD-1/PD-L途径是MTB抑制T细胞免疫反应并促进肿瘤转移所必需的，MTB通过 PD-1/PD-L1信号通路抑制 T细胞介导的细胞免疫反应，进而促进肿瘤在肺内的转移。

TBLC的诊断现状

肺结核和肺癌的临床表现、影像学特征均无特异性，可以相互重叠。TBLC在诊断上易产生漏诊和误诊，从而影响治疗时机。有研究分析了50例TBLC患者临床资料，误诊率达42%。一项回顾性研究分析14例肺腺癌误诊为肺结核临床资料，陈旧性结核病灶周边出现新病灶，且有结核中毒症状，并结合结核病病史诊断为肺结核复发，本组误诊时间为 2~7 个月。一项研究对16例胸部CT初诊为肺结核球，经病理证实为周围型肺腺癌患者的CT表现误诊原因进行分析，发现结核球约有20%~30%的结节内有钙化, 卫星灶也以结核表现多见，并且有结核并存的周围型肺腺癌易与肺结核病混淆。临床医生多数均认为钙化、卫星灶为肺结核球的典型特征性改变，从而忽视肺结核合并肺腺癌的可能。

一、肺结核的诊断

1.影像学诊断：胸片是诊断肺结核的常用检查方式，但它不能清晰显示肺结核的早期病变。CT具有极高对比分辨率，可显示细小病变并测定CT值，有利于肺结核定性诊断。同时CT可进行造影增强行动态观察。核磁共振成像 (magnetic resonance imaging, MRI) 因具有很好的组织分辨率及无电离辐射，近年来逐渐应用于肺结核诊断。MRI其显示液化坏死病灶及胸膜病变优于CT，同时随着动态对比增强成像、磁共振光谱学和化学交换饱和转移等新技术的发展，其对肺结核的诊断价值逐渐提高。

2.细菌学诊断：从肺结核患者标本中检出 MTB，特别是活菌，是肺结核诊断的金标准，临床常用方法有涂片镜检和培养。目前常用涂片法有萋-尼抗酸染色法  (Ziehl-Nisl acid fast staining, Z-N 法) 和荧光染色法。Z-N 法最低检出限度是5×10³~5×10⁴ CFU/ml。培养法最低检出限度是10~100 CFU/ml，敏感度高于涂片，且只有活菌可以检出，故培养是涂片不能替代的。

3.免疫学诊断：结核菌素皮肤试验 (tuberculin skin test, TST) 是临床上常用的免疫学诊断方法，它是通过体内暴露于纯化蛋白衍生物  (purified protein derivative, PPD)  来检测机体是否感染结核分枝杆菌的Ⅳ型超敏反应。TST操作简便，但敏感度及特异度较低。有研究显示，使用结核杆菌重组融合蛋白 (EC) 进行检测较TST更有效。张慧对比EC检测、TST及结核感染T淋巴细胞斑点试验 (T-SPOT.TB) 的敏感度及特异度，以TST试验48 h后硬结平均直径大于5 mm为阳性结果，结果显示EC检测敏感度及特异度与T-SPOT.TB相当，敏感度优于TST，且EC检测不良反应小，有望替代 TST 成为辅助诊断肺结核的有利工具。γ-干扰素释放试验 (interferon gamma release asay, IGRA) 是近年来常用于诊断 MTB感染的重要方法。人体感染MTB后，体内致敏T细胞再次受到特异性抗原刺激，会产生和分泌γ-干扰素 (inter-feron-γ, IFN-γ)，可通过检测IFN-γ水平来了解机体是否感染MTB。

4.分子生物学诊断：GeneXpert MTB/RIF检测是临床上常用于结核病诊断及利福平耐药检测的分子检测技术，其敏感度较高，痰或支气管肺泡灌洗液中仅需含5个纯化的MTB基因片段即能得到阳性结果，2 h内可回报结果。若核酸阳性，则进一步通过针对rpoB基因81 bp利福平耐药核心区间设计引物、探针，检测是否突变。2014年，世界卫生组织建议将其广泛用于结核病诊断及利福平耐药的筛查。

二、肺癌的诊断

1.肺癌自身抗体检测：肿瘤和机体免疫系统之间存在复杂的相互作用，其中体液免疫是重要部分。机体针对肿瘤相关抗原可产生自身抗体， 即肿瘤相关自身抗体。肿瘤相关自身抗体在肿瘤发生早期即可在血液中被检测到，甚至先于症状出现3~4年。肺癌自身抗体用于筛查肺癌的特异度较高，但敏感度不够理想。在肺癌自身抗体检测联合运用梅奥 (Mayo) 肺癌风险评估模型时，特异度高达92%，阳性预测值达70%。由此可见，肺癌自身抗体检测用于肺结节的良恶性鉴别，是一种较为理想的早期诊断手段。

2.支气管镜检查：支气管镜检查不但能够发现病变，而且能够同时获得病变组织或细胞以明确病理学诊断，在肺癌早期诊断方面具有一定优势。如今的支气管镜检查及镜下肺活检对周围型肺癌的诊断率越来越高。例如，经支气管超声导向鞘引导 (endobronchial ultrasonography using a guide sheath, EBUS-GS) 探查技术可提高≤3 cm周围型肺癌的诊断准确率，其诊断准确率在75.5%~81.3%，且安全性较高。另外，光学相干断层扫描 (optical coherence tomography, OCT) 支气管镜、荧光共聚焦显微内镜 (fibered confo-cal fluorescence microscopy, FCFM) 和细胞内镜则能实现细胞水平的评估。

3.经皮肺穿刺活检：影像引导的经皮肺穿刺活检，特别是CT引导下经皮肺穿刺活检对早期肺癌的诊断也可发挥重要作用。近年研究结果显示，CT引导下穿刺活检直径≤2 cm的外周肺结节诊断准确率可达86.5%~92.5%；直径≤1 cm的肺结节诊断准确率可达86.5%~89.1%。需要注意的是， CT引导下经皮肺穿刺活检对周围型肺癌直径≤2 cm小结节的早期诊断准确性除了与病灶大小和位置有关外，其与操作者经验及病理学诊断水平也有很大关系。另外，经皮肺穿刺存在潜在的气胸、出血等合并症风险也是需要注意的。

4.液体活检：液态活检技术因其快速、简便、无创的优势，被认为是未来极具潜力的肺癌筛查与早诊工具之一。除了前文提到的已应用于临床的肺癌自身抗体以外，循环肿瘤细胞 (circulating tumor cell, CTC)、循环肿瘤DNA (circulating tumor DNA, ctDNA)、ctDNA 甲基化、外泌体、补体等均可作为肺癌筛查与早诊的辅助依据。来自中国的一项研究构建了基于血清ctDNA甲基化特征的PulmoSeek模型，该模型预测肺癌的整体曲线下面积较高 (0.829), 敏感度为93.3%，特异度为60.0%，总体准确性为85.0%，其性能优于Mayo模型和VA (Veterans Administration, 美国退伍军人管理局) 模型，有助于早期肺癌的精准诊断。但这些方法尚未经过大样本量临床试验验证，因此距离临床应用还有一定距离。

5.人工智能：近年来，迅速发展的基于影像组学、深度学习等人工智能技术在肺结节诊断方面表现出巨大的应用前景。2016年Hawkins等研究回顾性分析了全国肺癌筛查试验 (national lung screening trial, NLST) 的基线LDCT筛查及随访结果，进行了病例-对照研究，分析两组的基线影像组学特征，构建了可有效预测肺结节性质的模型，AUC达0.83。这是首次将影像组学技术应用到肺结节的良恶性鉴别中，开启了人工智能在肺结节鉴别诊断中的应用。人工智能可显著提高放射科医生的工作效率及对肺结节诊断的准确率。2019年Ardila等研究显示，人工智能能够根据患者的胸部CT图像精准诊断出早期肺癌。与放射科医生相比，人工智能的准确度更高，假阳性减少11%，AUC达到0.944。

TBLC的治疗现状和挑战

一、早期活动性TBLC患者的围手术期管理

对于早期非小细胞肺癌，手术仍是首选治疗手段。活动性TBLC患者应在有效抗结核治疗的前提下尽早手术，术后辅助化疗、抗结核治疗。有文献表明，手术同时及术后继续给予抗结核药物治疗并不会增加肺结核并发非小细胞癌肺癌患者的术后风险。土耳其的一项回顾性研究结果显示，术前3周抗结核治疗、术后同步抗结核及辅助化疗证实未增加围手术期风险。目前介入时机问题认为标准四联抗结核治疗2~3周后进行手术或化疗较安全，因为MTB在抗结核治疗2周后迅速减少。文献中有临床证据表明，在药物易感结核病的强化抗结核治疗的最初2周后，痰中活动性MTB快速清除，因此，在2~3周的抗结核治疗后，用痰抗酸杆菌涂片阴性结果进行肺切除通常是安全的。目前认为术后抗结核治疗的时间不会增加TBLC患者的术后风险。因此，TBLC患者手术及化疗前最佳的抗结核治疗时机及术后抗结核治疗的最佳持续时间仍需要进一步研究。

二、细胞毒性化疗

对于驱动基因阴性无法手术的 NSCLC 患者，以铂类为基础的化疗仍然是治疗的基石。抗结核药物如异烟肼和利福平，可导致白细胞和血小板下降，并损伤肝功能，而这也是抗肿瘤化疗可能导致的常见不良反应。因此，晚期TBLC的治疗需要兼顾多种药物不良反应及相互作用。韩国的一项研究发现，TBLC患者同时进行抗结核和抗肿瘤化疗时，在临床反应、影像学改变及不良反应方面与普通肺结核患者均没有区别，提示细胞毒性化疗并不是治疗肺结核的障碍。也就是说，抗结核治疗并不影响化疗效果，也不增加化疗不良反应。近期的研究显示，加用抗结核治疗并不会改变肺癌患者对抗肿瘤治疗的反应率、中位生存时间及不良反应，提示在患有活动性TBLC患者中，同时进行抗癌和抗结核治疗是安全且有效的。据报道，抗结核治疗2~4周后痰菌阴转，这似乎是开始化疗的合适时间，也有研究显示化疗与抗结核治疗同步进行是安全可行的，但仍需要进一步的研究验证。因此，明确抗结核治疗与化疗的最佳开始时间值得研究。

三、免疫治疗

免疫治疗已成为驱动基因阴性的NSCLC的一线治疗方式。鉴于免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint inhibitors, ICIs) 可能导致宿主免疫失衡并发生免疫相关性不良反应 (irAE)，肺结核患者常常被排除在ICIs临床试验之外。目前在肺癌免疫治疗期间治疗活动性肺结核的临床经验有限，尚无循证推荐，但建议在抗PD-L1治疗前进行结核病筛查，在合并活动性肺结核的患者中应更加谨慎地监测irAE。一项来自中国的队列研究中纳入了45例、21例和32例合并活动性、潜伏性和陈旧性肺结核的肿瘤患者 (其NSCLC占总患者数的79.4%)，抗PD-L1治疗的总体客观缓解率为36.0%，3组患者接受抗PD-L1治疗的反应率分别为34.2%、35.5%、41.2%，中位生存时间分别为8个月、 6个月、6个月，差异均无统计学意义；同时接受ICIs和抗结核治疗的治疗相关不良事件 (包括血液毒性、肺炎等) 的发生率为73.3%，其中13.3%为3~5级，未出现意外的不良反应，其中仅3例患者出现肺结核复发。另一项回顾性研究中报道了13 例肺结核患者接受免疫治疗的安全性，结果显示，免疫治疗对合并结核分枝杆菌潜伏感染的肺癌患者相对安全，未发现结核分枝杆菌潜伏感染再激活及活动性肺结核，但其中1例活动性肺结核患者因严重irAE 死亡。此外，另一个重要的临床问题是，在活动性肺结核的背景下，ICIs和抗结核治疗的顺序、间隔和时间仍有待明确。

四、抗肿瘤靶向治疗

对于Ⅳ期 NSCLC患者,EGFR酪氨酸激酶、间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 融合癌基因、c-ros 癌基因 1 (ROS-1) 或 B-Raf原癌基因，以及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 (BRAF) 突变，靶向治疗已可以取代细胞毒性化学疗法作为一线治疗。Luo等研究表明，陈旧性肺结核和瘢痕癌患者相对于普通人极易发生EGFR基因突变，特别是第19号外显子的缺失。相比于驱动基因阴性患者，EGFR阳性TBLC患者术后生存期更短。研究发现，合并陈旧性肺结核的肺腺癌患者EGFR突变酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) 治疗后患者效果不佳。TBLC诊断肺癌后单纯口服TKI导致肺叶上的结节增加、结核病发展，因此，在TBLC患者建议靶向联合抗结核治疗。抗结核与靶向治疗同步时，需考虑药物之间的相互影响。例如TKI主要由肝细胞的细胞色素 P450 (cytochrome P450, CYP)氧代谢，并受CYP3A4抑制剂及诱导剂影响较大。利福平是肝酶CYP3A4的强诱导剂，可加速TKI类药物如吉非替尼、厄洛替尼的代谢，降低血浆药物浓度，而异烟肼可抑制CYP1A2、2A6、3A4等肝酶活性，延缓药物代谢，增加血浆药物浓度。

总结与展望

我国TBLC患者越来越多，在临床诊断中易产生漏诊和误诊情况。TBLC的发生是涉及众多机制的复杂过程，是一系列因素累积的结果。目前，对于肺结核病史基础上合并肺癌的发生原因尚不是很透彻、很明确，仍需更深入、更全面的研究。深化对TBLC的认识，正确了解其发病机制，有助于未来从分子和细胞水平采取更好的针对性预防策略及有效治疗手段。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献 杨红杰：论文写作，文献检索；齐菲：文献检索，论文审阅；张红梅、吴洪波和胡爱民：文献检索/筛查；张同梅：对文章的知识性内容作批评性审阅