在我们的脑中，有一种名叫“小胶质细胞”的免疫细胞，它们就像是大脑的“守护神”。这些微小的细胞不断在大脑中巡逻，守卫着脑内的环境，负责清理入侵的病菌和有害物质。但你可能想不到，当它们“失控”时，却也可能成为许多慢性病的幕后黑手。
越来越多的科学家认为，小胶质细胞可能控制着从成瘾到疼痛的各种现象，甚至可能在阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症、长新冠、慢性疲劳综合征等疾病中发挥关键作用。
什么是小胶质细胞？
大脑中的细胞主要分为两类：神经元和胶质细胞。神经元是负责传递信息的“信使”，而胶质细胞则承担起保护和支持的角色，其中最小的成员就是小胶质细胞，占了所有脑细胞的大约10%。它们的样子有些特别——小小的圆形细胞体上伸出很多像触手一样的细长枝条。这些枝条不断地伸展、收缩，仿佛是在“探索”周围的环境。
在正常情况下，小胶质细胞对保持大脑健康至关重要。它们不仅帮助修剪掉不必要的神经连接，促进大脑发育，还参与修复保护神经元的“髓鞘”——就像给电线包裹一层绝缘皮，这层髓鞘可以帮助神经信号更顺畅地传递。
它们如何“失控”？
然而，问题在于，当小胶质细胞感受到异常，例如感染或大量有害神经蛋白质的堆积时，它们会进入一种“过度激活”的状态。
正如美国科罗拉多大学的神经科学家琳达·沃特金斯所说：“小胶质细胞在脑内监控问题，寻找异常的神经活动和损伤。当它们变得过度兴奋时，就会从谨慎的‘好人’变成病理性的‘坏人’。”
当小胶质细胞感觉到大脑出现问题，如感染或存在大量β-淀粉样斑块时，它们就会进入超反应状态。沃特金斯说：“它们会变得越来越大，几乎像大气球一样，它们会收缩附肢开始四处移动，像小吃豆人一样咀嚼食物。” 这会造成周边的神经元大量死亡，从而造成大脑萎缩。
激活的小胶质细胞，还会释放出一种称为炎症细胞因子的物质，这些物质就像一个信号，召唤其他免疫细胞和小胶质细胞采取行动。这种反应对于帮助身体抵抗入侵者和威胁是必不可少的。通常在一段时间后，小胶质细胞会恢复到“良好”状态。
然而，有时小胶质细胞似乎可以在感染因子消失后很长时间内保持这种高度兴奋的状态。这些失控的小胶质细胞现在被认为是多种现代疾病和病症的幕后黑手。
现代疾病的幕后黑手？
研究表明，这些过度激活的小胶质细胞可能与多种现代疾病有关。例如，成瘾行为一直被认为是与大脑多巴胺系统的失调有关，但科罗拉多大学的神经科学家琳达·沃特金斯指出：“我们通过自己的研究发现，许多种类的阿片类药物，可以过度激活小胶质细胞。部分通过所谓的‘Toll样受体’（TLR）。”
这些受体本来是用来识别真菌、细菌和病毒的，是大脑的“入侵者侦测系统”。
当小胶质细胞检测到鸦片、可卡因或甲基苯丙胺等药物时，它们会释放细胞因子，导致吸毒时活跃的神经元变得更加兴奋。至关重要的是，这会导致神经元之间形成新的、更强大的连接，并释放更多的多巴胺——增强对毒品的渴望和渴求。
小胶质细胞改变了大脑神经元的结构，导致吸毒习惯可能持续一生。
支持这一理论的证据令人信服。首先，吸毒者会增加大脑中的炎症和炎症细胞因子。减少动物的炎症也会减少寻求毒品的行为。沃特金的团队还表明，通过阻断 TLR 受体并阻止小胶质细胞激活，可以阻止老鼠不断寻找可卡因等毒品。
小胶质细胞在慢性疼痛，即持续时间超过12 周的疼痛中也可能发挥重要作用。研究表明，受伤后，脊髓中的小胶质细胞会被激活，释放出使疼痛神经元敏感的炎性细胞因子。
沃特金斯说，“如果你阻止小胶质细胞或其促炎产物的激活，那么你就阻止了疼痛。”
手术+镇痛药的双重打击
沃特金斯认为，小胶质细胞甚至可以解释另一种现象：为什么老年人在手术或感染后认知能力会急剧下降。手术或感染是“启动”小胶质细胞的第一次打击，使它们更有可能采取坏人身份。手术后，患者通常会服用阿片类药物来缓解疼痛，不幸的是，这会再次激活小胶质细胞，引发炎症风暴，最终导致神经元破坏。
研究表明，可以通过阻断小胶质细胞来防止术后记忆力下降。
“想象一下，如果我突然走到你面前，毫无预兆地打你一巴掌，第一次你可能会感到措手不及，但下一次你肯定会有所准备，立刻防备起来，”沃特金斯说。“小胶质细胞的行为和你的反应很相似。随着年龄的增长，它们变得更加警觉和敏感，时刻准备应对任何问题。就像经历了第一巴掌后的你，小胶质细胞也在逐渐进入一种戒备状态。一旦经历了一次手术或感染这样的‘第二次打击’，它们就会迅速过度反应，变得比之前更加活跃。而当你再加上阿片类药物这样的‘第三次打击’，它们的反应就会变得完全不可控制。”
长期“过度激活”对大脑的影响
不仅如此，小胶质细胞的长期激活也被认为与阿尔茨海默症有关。阿尔茨海默症的典型特征之一，是大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的堆积，这些有害蛋白质会持续激活小胶质细胞，导致慢性炎症和神经元损伤。这个过程在记忆丧失的症状变得可察觉的几十年前就开始了。
小胶质细胞的工作之一是寻找和清除这些斑块，因此随着时间的推移，反复激活可能会导致小胶质细胞永久切换到流氓模式。长期来看，这种炎症不仅没有保护大脑，反而进一步加剧了病变，导致记忆力下降和认知功能的丧失。
长期激活的小胶质细胞，可以直接吞噬并杀死神经元，释放有毒的反应性物质来损害神经元，或开始“过度修剪”突触，破坏神经细胞之间的连接。所有这些过程最终都可能导致精神错乱、记忆丧失和认知功能丧失，这些都是老年痴呆的特征。
在 2021 年的一项研究中，德国弗莱堡大学医学院的科学家甚至发现，小胶质细胞可以通过将有毒的β-淀粉样斑块，运送到大脑周围来促进阿尔茨海默病的扩散。
德国弗莱堡大学的神经科学家保罗·德里科说，“在阿尔茨海默病的早期阶段，大脑中的某些特定区域似乎会积聚斑块，例如大脑皮层、海马体和嗅球。在疾病的后期，受影响的区域更多。我们发现小胶质细胞能够吞噬淀粉样蛋白，然后移动到另一个区域，然后再将其释放。”
阿尔茨海默症的一些症状，例如，健忘和认知功能丧失，与长期感染新冠的症状相似，而且失控的小胶质细胞也可能是“脑雾”的幕后黑手。例如，导致小胶质细胞失控的主要因素之一是新冠病毒感染的存在。
巴西弗鲁米嫩塞大学的神经生物学家克劳迪奥·阿尔贝托·塞尔法蒂在最近的一篇评论文章中总结了这一理论的证据，他表示：“异常激活的小胶质细胞可能会开始过度修剪大脑中的突触，这可能会导致认知能力下降、记忆力丧失以及所有与脑雾综合症相关的症状。”
DHM抑制小胶质细胞过度激活，清除有毒神经蛋白Aβ
DHM是一种从显齿蛇葡萄叶（藤茶）中提取的类黄酮化合物（多酚的一种），可通过多个机制抑制小胶质细胞的过度激活，并帮助清除Aβ（β-淀粉样蛋白），从而对神经系统具有保护作用。
抑制小胶质细胞过度激活：
抗炎作用：DHM 能够显著抑制小胶质细胞的过度激活，减少促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL-1β、IL-6）的分泌，这些因子通常会引发炎症反应并造成神经元损伤。通过降低促炎因子的释放，DHM 减少了小胶质细胞的持续活跃状态。
调控信号通路：DHM 调节多种与炎症和免疫相关的信号通路，例如核因子-κB（NF-κB）和MAPK通路，从而抑制小胶质细胞的激活。NF-κB 和 MAPK 是引发小胶质细胞反应的重要信号通路，DHM 对这些通路的抑制能够有效减轻小胶质细胞的炎症反应。
促进Aβ（β-淀粉样蛋白）的清除：
增强小胶质细胞的吞噬功能：DHM 增强了小胶质细胞的吞噬活性，使其能够更有效地吞噬并清除脑内堆积的Aβ。Aβ的累积是阿尔茨海默症的标志，DHM 通过增强小胶质细胞的清除作用，有助于减轻Aβ对神经元的毒性影响。
减少Aβ生成：DHM 能通过抑制β-和γ-分泌酶的活性，减少Aβ的生成，从源头上降低Aβ的累积。这种机制减少了小胶质细胞的炎性反应负荷，并降低了持续激活的风险。
抗氧化作用：
DHM 具有显著的抗氧化能力，通过清除自由基减少氧化应激对神经元的损伤。氧化应激常常是小胶质细胞激活的诱因之一，DHM 的抗氧化作用可以减少因氧化应激导致的小胶质细胞的活化。
保护神经元：
减少神经毒性：DHM 通过降低小胶质细胞释放的炎症因子和活性氧物质，减少了这些因子对神经元的毒性作用，保护了神经元免受炎症和氧化损伤。此外，DHM 还可以维持神经元突触的稳定性，防止因小胶质细胞过度修剪而导致的突触连接丢失。
综上所述，DHM通过抑制小胶质细胞的过度激活、降低炎症反应、增强Aβ清除、减少Aβ生成以及发挥抗氧化作用，全面保护了大脑神经元，减轻了阿尔茨海默症等神经退行性疾病的进展。
这些多重机制使 DHM 成为一种有前景的神经保护剂，特别是在应对阿尔茨海默症和其他炎症相关脑病方面。
