病例报告 | 孤立性肝脏原发黑色素瘤一例

患者女性，67岁，因“右上腹疼痛2 d”于2023年5月24日入院。患者2 d前自行外院检查发现肝脏占位性病变，伴有轻微右上腹疼痛。体格检查：右侧脸颊可见一黑痣，平坦，边界清晰，全身皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未及肿大。患者既往糖尿病病史10年，未规律服药，自述10年前行子宫切除术，余无特殊。实验室检查：甲胎蛋白1.09 ng/mL，癌胚抗原2.13 ng/mL，糖类抗原125 12.2 U/mL，糖类抗原199 2.84 U/mL，丙氨酸氨基转移酶19.3 U/L，天冬氨酸氨基转移酶17.4 U/L，白蛋白41.2 g/L，均未见异常。（1）超声造影检查：灰阶超声提示肝右前叶尾状叶可见一低回声团，大小约65 mm×60 mm×61 mm，边界清，形态规则，内回声欠均匀，彩色多普勒血流显像（color doppler flow imaging，CDFI）表现为周边短索状血流信号（图1A），注入超声造影后观察病灶动脉期呈高增强，内可见分隔及无增强区（图1B）；门脉期及延迟期呈低增强（图1C、1D）。（2）增强CT提示肝内混杂密度肿块，边界不清（图2A），动脉期病灶呈不均匀高增强（图2B），门脉期呈低增强（图2C），延迟期呈低增强，病灶内及边缘不规则条片状低密度影仍不强化（图2D）。超声造影和增强CT均考虑为肝细胞癌可能性大。（3）进一步增强MRI提示肝内球形混杂信号影，可见假包膜，呈囊实性改变，囊内部分呈T1WI低、T2WI压脂稍高信号，DWI呈高信号，囊壁及实性分隔呈T1WI高、T2WI压脂等-稍低信号，DWI呈等信号（图3A～C），增强扫描动脉期示不均匀强化（平扫T1WI高信号区域无法评估）（图3D），门脉期及延迟期强化有所减退，肝胆特异期示病灶内未见明显造影剂摄取（图3E～F）。增强MRI提示：恶性肿瘤性病变可能性大，拟不典型肝细胞癌可能，鉴别肝囊腺瘤或黑色素瘤可能。考虑患者的影像学表现不典型，且无AFP升高及乙肝病史，建议患者进一步行穿刺活检术，但患者经济条件受限，选择直接进行手术。

完善相关术前检查，排除手术禁忌证后患者于2023年6月1日全麻下行肝肿物切除术+面部黑痣切除术。术中见肝肿瘤主要位于尾状叶，呈类圆形，多房囊实性改变，有假包膜，边界尚清，肿瘤无外侵犯。

肝肿物大体表现为囊实性、质软、内含灰褐样物（图4A）。术后病理提示：（1）（面部肿物）符合皮内痣，局部表面上皮显示鳞状上皮内瘤变；水平及基底切缘阴性（图4B）；（2）（肝肿物）细胞学显示梭形细胞弥漫性分布，黑色素颗粒堆积（图4C），免疫组化：（肝肿物）S-100、SOX-10、HMB45、Melan-A呈阳性，Ki-67指数约10%，结合细胞学表现及免疫组化结果考虑恶性黑色素瘤；黑色素瘤基因检测提示GNAQ阳性，BRAF、KIT、GNA11等均呈阴性。

患者术后进一步行PET/CT检查提示肝右叶体积缩小，肝肿物切除术后；余全身未见确切恶性肿瘤征象。

结合患者的影像学及病理学检查，患者仅表现为肝脏内单发病灶，该病灶经病理学诊断为恶性黑色素瘤及PET/CT检查排除其他部位恶性黑色素瘤肝转移可能，因此最终诊断为孤立性的原发肝脏恶性黑色素瘤。术后建议患者进一步行靶向或免疫治疗，但因经济问题未行进一步治疗，现超声及MRI随访半年，未提示复发及转移。

黑色素瘤起源于皮肤（基底层表皮及毛囊）、眼睛（脉络膜层）、软脑膜等组织的黑色素生成细胞，而黑色素细胞起源于神经鞘的黑色素前体细胞，在发育过程中可以随处迁移定居，其衍生物涉及内、中、外三个胚层，因此体内各种组织均有发生黑色素瘤的可能。皮肤黑色素瘤的发生与种族、遗传、创伤、刺激、病毒、日光、免疫等有关，目前肝脏黑色素瘤的发生并无明确的相关因素。黑色素瘤的侵袭性强且预后极差，易发生肝脏转移，肝脏转移的黑色素瘤约占全部种类的10%～20%；但原发于肝脏的黑色素瘤非常罕见。一般认为肝脏原发黑色素瘤（PHM）多为单病灶，肝脏转移的黑色素瘤为多发病灶或病灶融合成团；两者的病理学表现相似，目前尚无统一的鉴别标准，主要的鉴别点在于通过临床检查、内镜检查及影像学检查排查是否有肝脏以外的黑色素瘤。虽然本病例面部有黑痣，但经过病理的反复验证仍然考虑为皮内痣，排除黑色素瘤的诊断；进一步的PET-CT亦排除了其他部位的黑色素瘤原发灶，但是否存在隐匿性黑色素瘤仍然值得进一步探索。目前根据各项检查诊断为恶性黑色素瘤是符合的，且患者仅表现为肝内单发病灶，故诊断为孤立性的肝原发性恶性黑色素瘤。

PHM的影像学诊断方面，既往文献报道多集中在增强CT/MRI，鲜有关于超声造影的描述。本病例影像学资料齐全，超声造影、增强CT及MRI均表现为动脉期高增强、门脉期及延迟期呈低增强，与常见原发性肝细胞癌的强化方式一致，容易误诊。但此患者无肝细胞癌相关高危因素，AFP呈阴性，且超声造影的门脉期增强消退时间在60 s以后，结合实验室检查及多种影像学检查可作鉴别。虽然PHM的影像学表现与肝脏原发的其他肿瘤表现相似，但是研究认为MRI是诊断PHM的最佳影像学手段，因为黑色素瘤细胞中的黑色素具有顺磁性，能缩短T1和T2的弛豫时间，表现为T1WI高信号和T2WI低信号。但不同的黑色素瘤其黑色素含量不定，MRI表现也各有不同，这与肿瘤细胞内出血量、坏死囊变、恶性程度以及病程有关，增强后肿瘤呈花环状强化，中央出现囊变坏死区无强化时有助于辅助诊断恶性黑色素瘤。本病例与以上表现均相符，且超声造影有其特征性表现，动脉期为快速不均匀高增强及花环状强化。对于MRI上表现为T1WI高信号的区域，因与增强区域重叠而影响该区域血流灌注的评估；但超声造影的实时动态、纯血池显像的优势能够为此区域的血流灌注作很好的补充，因此，MRI联合超声造影可能更有助于PHM的诊断。

PHM的诊断主要依靠病理学检查，肿瘤细胞形态多样，可呈圆形、多角形或梭形，胞质丰富，细胞核大，核仁明显，核分裂像多见，伴或不伴有黑色素颗粒沉积。常用的黑色素瘤免疫组化特征性标志物包括SOX10、S-100蛋白、MelanA、HMB45等，其中SOX10、S-100蛋白灵敏度高，但特异度稍差，而MelanA、HMB45等指标特异度较高，灵敏度较差，结合多种免疫组化标志物能提高黑色素瘤的检出率和诊断的准确性。

目前对于PHM的最佳治疗方案及预后仍不清楚，患者往往因复发转移在短时间内死亡，但手术切除是肝内孤立性病变首选的治疗方法。为了获得较好的治疗效果，通常将手术治疗、生物免疫及放化疗等治疗相结合。依据2020版CSCO黑色素瘤指南，术后辅助治疗能够降低患者黑色素瘤转移和复发的风险，根据基因突变点进行的靶向及免疫治疗为晚期黑色素瘤实现精准、个体化治疗。我国约20%～25%的黑色素瘤患者因BRAFv600基因突变激活MAPK/ERK通路而促进黑色素瘤的发展，部分患者则因为KIT基因的突变而发病。对于BRAFv600突变的黑色素瘤患者，主要的靶向药物为BRAF抑制剂+MEK抑制剂达拉非尼+曲美替尼；而针对KIT基因突变的患者，主要的靶向药物为伊马替尼和尼罗替尼。免疫药物PD-1抑制剂可激活多个原癌基因信号通路，国内获批的药物有帕博利珠单抗和特瑞普利单抗两种，主要针对既往接受全身治疗失败的不可切除/转移性黑色素瘤患者。本病例虽然未行辅助治疗，但术后随访6个月未发现肿瘤复发与转移征象，后期情况有待随访跟踪。

综上所述，孤立性肝恶性黑色素瘤极为罕见，初诊时易误诊为其他肝脏原发性恶性肿瘤，如肝细胞癌。临床上应结合病史、实验室检查及多种影像学检查辅助诊断，细胞学和免疫组化表现是诊断PHM的“金标准”。手术切除是治疗孤立性PHM的有效方案，结合靶向及免疫治疗能延长患者的生存期。