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关键词：抑郁症；AD；遗传关联；症状特异性；Nature Mental Health抑郁症是阿尔茨海默病（AD）发病的已知风险因素，但两者之间遗传关系的证据尚不一致。以往研究显示，抑郁症和阿尔茨海默病均具有较高的遗传性，且二者可能存在共享的遗传结构。然而，既往关于抑郁症与阿尔茨海默病遗传重叠的研究结果存在分歧，部分研究未发现显著的遗传相关性，而另一些研究则报告了约16%~17%的遗传相关性及抑郁症对阿尔茨海默病的风险增加的因果效应。此外，抑郁症的异质性较高，其诊断标准允许数百种症状组合满足条件，这增加了理解抑郁症与阿尔茨海默病遗传关联的复杂性【1】。
近日，Lachlan Gilchrist 等研究学者在期刊 Nature Mental Health 上发表题为 Depression symptom-specific genetic associations in clinically diagnosed and proxy case Alzheimer’s disease 的研究论文【2】。本研究未发现抑郁症/抑郁症症状对阿尔茨海默病具有因果作用，且既往关于抑郁症与阿尔茨海默病遗传重叠的证据可能受到家族史代理病例/对照组纳入的影响。然而，TMEM106B区域的共定位结果值得进一步研究。![]()
（如需原文，请加微信healsana获取，备注20250115NMH）本研究通过对患者健康问卷（PHQ-9）的九个抑郁症症状项目及其总分进行全基因组关联研究（GWAS），识别出37个独特的基因组风险位点，其中“自杀念头”这一症状未发现全基因组显著的变异位点。通过功能注释，这些风险位点与76个基因相关，提示这些基因可能在抑郁症的发病机制中起重要作用。这一发现不仅进一步揭示了抑郁症的遗传异质性，还为后续的生物学机制研究提供了潜在的靶点。在对抑郁症症状与阿尔茨海默病进行遗传相关性分析时，研究共发现20个显著的遗传相关性（P<0.05），这些相关性主要出现在包含临床+代理（家族史）或仅代理病例的阿尔茨海默病GWAS中。然而，在仅使用临床诊断的阿尔茨海默病GWAS中，仅发现1个显著相关性（自杀念头与Wightman等人的GWAS，相关系数rg=-0.25，P=6.78×10⁻³）。这一结果表明，既往关于抑郁症与阿尔茨海默病遗传重叠的证据可能受到家族史代理病例/对照组的影响，而临床诊断的病例可能与抑郁症的遗传关联较弱。
局部遗传相关性分析显示，在14个基因组区域中检测到显著的局部遗传相关性（P<0.05），但未发现抑郁症症状与阿尔茨海默病在这些区域的统计学共定位。然而，TMEM106B基因区域表现出显著的共定位（PP.H4≥0.8），提示该区域可能在抑郁症和阿尔茨海默病的遗传重叠中起重要作用。这一发现为未来研究抑郁症与阿尔茨海默病的共享遗传机制提供了重要的线索。
🔷 孟德尔随机化（MR）和多基因风险评分（PRS）分析双向孟德尔随机化分析未发现抑郁症症状与阿尔茨海默病之间存在显著的因果关联（P<0.05）。此外，抑郁症症状的多基因风险评分（PRS）与阿尔茨海默病的病例/对照状态之间也未发现显著关联（P<0.05）。同样，阿尔茨海默病的PRS与抑郁症症状之间也未发现显著关联。这些结果表明，抑郁症与阿尔茨海默病之间可能不存在直接的因果关系，提示两者之间的关联可能受到其他未识别因素的影响。图. TMEM106B基因区域的LocusZoom图本研究通过症状特异性的遗传分析为理解抑郁症与AD之间的复杂关系提供了新的视角，强调了考虑抑郁症症状异质性的重要性。TMEM106B 区域的共定位结果提示该基因可能在抑郁症和AD的发病机制中具有重要作用，未来研究可进一步探索该基因的功能及其在神经退行性疾病中的具体作用机制。此外，研究结果提示在评估抑郁症与阿尔茨海默病的遗传关联时，需谨慎考虑病例定义方法对结果的影响。未来的研究可采用更大样本量、多种族背景的数据，以及结合多种评估工具进行抑郁症症状的遗传分析，以进一步验证本研究的发现并探索抑郁症与阿尔茨海默病之间的潜在因果关系。【1】Yang, W. et al. Association of life-course depression with the risk of dementia in late life: a nationwide twin study. Alzheimers Dement. 17, 1383–1390 (2021).【2】https://doi.org/10.1038/s44220-024-00369-0本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
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