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关键词：AD；空间转录组学；PFC；Nature Communications
阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，其病理特征包括细胞外淀粉样β（Aβ）斑块的积累、细胞内tau蛋白的过度磷酸化以及神经炎症等。前额叶皮层（PFC）是AD病理变化的主要区域之一。尽管已有研究揭示了AD的病理机制，但目前仍缺乏对AD分子机制的全面理解，尤其是在细胞类型和空间分布层面。近年来，单细胞测序和空间转录组学技术的发展为研究AD的分子机制提供了新的工具【1】。近日，Yun Gong 等研究学者在期刊 Nature Communications 上发表题为 Stereo-seq of the prefrontal cortex in aging and Alzheimer’s disease 的研究论文【2】。本研究通过构建人类前额叶皮层的空间转录组图谱，揭示了AD病理变化的分子机制，包括皮层结构的破坏、细胞间相互作用的改变以及与Aβ清除和神经保护相关的基因模块的下调。研究还发现了ZNF460这一潜在的治疗靶点。
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（如需原文，请加微信healsana获取，备注20250108NC）研究纳入了12例人类前额叶皮层样本，包括6例AD患者和6例年龄匹配的对照组。利用Stereo-seq技术，研究者在亚细胞分辨率下分析了这些样本的空间转录组，覆盖了PFC的六个皮层层和白质区域。🔷 皮层结构变化：
- AD样本中皮层层间和细胞间的相互作用显著减少，尤其是在谷氨酸和神经节苷脂信号通路中。这些信号通路对神经传导至关重要，其功能障碍可能导致认知能力下降。
- 在AD进展过程中，从第V层到其他层的谷氨酸信号传导强度显著下降，提示神经元输出功能受损。
研究发现三个与神经保护和Aβ调节相关的基因模块在AD进展中被下调：- Ex1模块：与Aβ形成、蛋白去磷酸化和神经保护相关。
- Inh1模块：与突触传递、细胞因子产生和Aβ反应相关。
这些模块的下调表明，AD患者在清除Aβ和维持神经保护方面的能力显著下降，导致病理特征的积累和神经退化。- 在正常衰老和AD中，神经元和胶质细胞对压力的反应机制不同。在正常衰老中，神经元和胶质细胞表现出更强的应激反应，有助于Aβ清除和神经保护。
- 在AD中，这些应激反应被削弱，导致Aβ清除和神经保护能力下降。例如，PSAP-GPR37L1和APP-CD74等与Aβ清除相关的细胞间相互作用在AD中显著减少。
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临床意义和科研启发：
本研究为理解AD的分子机制提供了新的视角，揭示了皮层结构和细胞间相互作用在AD病理中的关键作用。ZNF460的发现为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。未来的研究可以进一步探索ZNF460在AD中的作用机制，并利用更先进的空间转录组学技术提高分辨率，以更全面地理解AD的病理过程。此外，研究结果还提示了在AD早期干预的重要性，以恢复神经保护和Aβ清除机制，延缓疾病进展。
【1】Knopman, D. S. et al. Alzheimer disease. Nat. Rev. Dis. Prim. 7, 33 (2021).【2】https://doi.org/10.1038/s41467-024-54715-y本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
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