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关键词：蛋白质稳态；TGFβ/ERK信号通路；神经退行性疾病；Nature Cell Biology蛋白质稳态（proteostasis）网络包含多种机制，通过控制蛋白质折叠和降解等生物功能来维持蛋白质组的完整性。随着年龄的增长，这一网络的效率下降，导致蛋白质聚集，进而引发晚发性神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。因此，维持晚年阶段的蛋白质稳态有望延缓这些疾病的出现。然而，鉴定蛋白质稳态调节因子对于评估这一方法的可行性至关重要【1】。2025年1月3日，Ehud Cohen 等研究人员在期刊 Nature Cell Biology 上发表了题为 A nucleolar mechanism suppresses organismal proteostasis by modulating TGFβ/ERK signalling 的研究论文【2】。研究发现，敲低核仁FIB-1–NOL-56复合体通过调节TGFβ/ERK信号通路增强蛋白质稳态，保护线虫免受蛋白毒性，为神经退行性疾病治疗提供新靶点。（如需原文，请加微信healsana获取，备注20250103NCB）敲低核仁FIB-1–NOL-56复合体可以显著减少线虫因阿尔茨海默病致病的淀粉样β肽（Aβ）和异常长的聚谷氨酰胺（polyQ）链引起的瘫痪，表明该复合体在蛋白质毒性中起关键作用。研究发现，nol-56 RNAi通过调节TGFβ信号通路，特别是daf-3和daf-5基因的表达，来增强蛋白质稳态。daf-3的敲低可以显著消除nol-56 RNAi对Aβ毒性的保护作用。nol-56 RNAi处理的线虫显示出蛋白酶体活性的显著增强，这与高分子量泛素共轭物的减少和UbG76V-GFP信号的降低一致，表明蛋白质稳态得到改善。nol-56 RNAi不仅在肌肉和肠道中增强蛋白酶体活性，还能减轻Aβ在肌肉中的毒性，表明其在跨组织调节蛋白质稳态中的作用。此外，nol-56在肌肉或生殖系中的敲低也能减轻polyQ35–YFP在神经元中的毒性。HSF-1是nol-56 RNAi介导的蛋白质稳态增强所必需的转录因子，其活性受TGFβ信号通路的调节。敲低hsf-1可以完全消除nol-56 RNAi对Aβ毒性的保护作用，并恢复线虫的生育能力。![]()
图1. 减少FIB-1–NOL-56复合体的活性通过TGFβ轴和HSF-1促进蛋白质稳态
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图2. 敲低nol-56增强蛋白酶体活性和内质网蛋白质稳态
临床意义和科研启发：
本研究揭示了核仁FIB-1–NOL-56复合体通过TGFβ/ERK信号通路调节机体蛋白质稳态的新机制，为开发治疗神经退行性疾病的潜在疗法提供了新的靶点。未来的研究可以进一步探索这一机制在其他模型生物和人类中的保守性，以及如何通过药物干预来调节这一通路，以延缓或治疗神经退行性疾病。此外，研究还提示了跨组织信号在蛋白质稳态中的重要性，为理解机体如何协调不同组织的蛋白质稳态提供了新的视角。
【1】Hartl, F. U., Bracher, A. & Hayer-Hartl, M. Molecular chaperones in protein folding and proteostasis. Nature 475, 324–332 (2011).【2】https://doi.org/10.1038/s41556-024-01564-y本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
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