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Nature子刊 | 解码阿尔茨海默病：遗传性与散发性AD的空间和单核转录组分析

文摘   2024-12-09 20:02   山东  

Bringing medical advances from the lab to the clinic.


关键词：AD；唐氏综合症；空间转录组；单核转录组；Nature Genetics


阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，其发病机制涉及遗传和环境因素。尽管已有研究揭示了AD的某些分子病理特征，但具体的分子发病机制仍不完全清楚，尤其是散发性AD（sAD）。唐氏综合症（DS）患者由于染色体21上的APP基因三倍体，晚年几乎不可避免地会发展出AD，提供了研究AD遗传形式的独特模型【1】。

2024年11月22日，Emily Miyoshi 等研究学者们在国际顶尖学术期刊 Nature Genetics 上发表题为 Spatial and single-nucleus transcriptomic analysis of genetic and sporadic forms of Alzheimer’s disease 的研究论文【2】。本研究旨在通过空间转录组（spatial transcriptomic, ST）和单核转录组（Single-Nucleus Transcriptomics）分析，深入探究这两种AD的分子变化，以期发现潜在的病理积累和细胞类型特异性的转录组变化，从而为AD的诊断和治疗提供新的视角。
研究发现，AD的分子病理变化在不同的大脑皮层和细胞类型中表现出区域性和特异性，特别是在上层皮层中发现了与AD遗传风险和淀粉样蛋白相关过程的炎症程序失调。


（如需原文，请加微信healsana获取，备注20241122NG）

主要研究结果

🔷  转录组变化识别：
通过空间转录组（ST）和单核转录组分析，研究者们在散发性阿尔茨海默病（sAD）和唐氏综合症相关阿尔茨海默病（DSAD）中识别了一系列转录组变化，这些变化可能与大脑皮层特定层次的病理积累有关。

🔷  空间共表达网络分析：
研究发现了短暂且区域受限的疾病过程，包括在上层皮层中失调的胶质炎症程序，这与AD的遗传风险和淀粉样蛋白相关过程有关。

🔷  细胞间通讯分析：
进一步的细胞间通讯分析将这些基因程序置于失调的信号网络中，为理解AD中的细胞间相互作用提供了新的视角。

🔷  区域和细胞类型特异性基因表达变化：
研究发现在不同疾病组与对照组之间的基因表达差异，特别是在微胶质细胞、星形胶质细胞和血管细胞中，这些变化涉及选择性易损性和疾病反应性状态。

🔷  系统级空间基因表达程序分析：
通过加权基因共表达网络分析（hdWGCNA），研究者们发现了多个基因模块，这些模块在不同皮层和白质中表达，并且与AD的病理过程有关。

🔷  遗传风险评分与共表达模块的关联：
研究发现AD遗传风险与特定共表达模块的表达相关，特别是在DSAD中的L1、L3/L4和WM区域。

🔷  性别差异：
研究还揭示了AD亚型之间的性别差异，发现在女性中与炎症相关的基因表达上调，而在男性中与调控相关的基因表达上调。

这些研究结果为理解AD的复杂病理机制提供了新的分子层面的见解，并可能为未来的治疗策略提供潜在的靶点。

图1. 遗传性和散发性阿尔茨海默病的空间和单核转录组分析

图2. 阿尔茨海默病亚型中改变的基因表达特征

图3. 系统级空间基因表达程序分析

图4. 阿尔茨海默病亚型中的性别相关转录组差异

图5. IMC揭示单细胞空间蛋白质组学变化

图6. 阿尔茨海默病中改变的细胞间通信信号网络

图7. 淀粉样蛋白相关基因表达特征

编者按：

临床意义和科研启发：

本研究通过深入分析散发性阿尔茨海默病（sAD）和唐氏综合症相关阿尔茨海默病（DSAD）的转录组变化，揭示了疾病在不同大脑区域和细胞类型中的分子异质性，不仅为理解AD的复杂病理机制提供了新的分子层面的见解，而且可能为开发新的治疗策略提供潜在的靶点。此外，通过跨物种比较分析，研究还发现了与人类AD病理过程相似的分子变化，这为药物开发和临床试验提供了重要的转化研究基础。这些发现强调了研究AD亚型的重要性，并为未来的研究提供了新的方向，特别是在探索性别差异、细胞间通讯以及与遗传风险相关的分子途径方面。


原文链接：
【1】Palmer, C. R., Liu, C. S., Romanow, W. J., Lee, M.-H. & Chun, J. Altered cell and RNA isoform diversity in aging Down syndrome brains. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 118, e2114326118 (2021).
【2】https://doi.org/10.1038/s41588-024-01961-x

声明：
本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。
为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。
作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT
编辑：Jessica，微信号：Healsanq。
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网址：https://healsan.com/

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