Nature子刊 | 阿尔茨海默病新发现：PSEN2如何影响大脑内溶酶体稳态？

文摘 2024-12-12 20:00 山东

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：AD；PSEN2；内溶酶体；突触功能；Nature Communications

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，其特征是大脑中淀粉样蛋白斑块的形成和神经纤维缠结。PSEN2基因编码的presenilin 2蛋白是γ-分泌酶复合体的关键组成部分，该酶负责切割淀粉样前体蛋白（APP），进而产生淀粉样β肽（Aβ）。PSEN2基因的罕见突变可导致家族性阿尔茨海默病（FAD），但其在疾病中的具体作用尚不完全清楚【1】。

近日，Anika Perdok 等研究学者在国际顶尖期刊 Nature Communications 上发表题为 Altered expression of Presenilin2 impacts endolysosomal homeostasis and synapse function in Alzheimer’s disease-relevant brain circuits 的论文【2】。

研究发现，PSEN2基因敲除（KO）以及与FAD相关的N141IKI突变在雌性小鼠模型中加速了AD相关的病理变化，包括工作记忆的显著缺陷，这与海马CA3区PSEN2表达增加有关。这些模型显示出突触前室的减小、突触囊泡群体的变化以及长期增强（LTP）的显著损害。

（如需原文，请加微信healsana获取，备注20241129NC）

主要研究结果

🔷 PSEN2表达改变对AD病理的影响：

PSEN2 KO和FAD相关N141I突变在雌性小鼠模型中加速了AD相关的病理变化，包括工作记忆的显著缺陷。这些模型显示出与海马CA3区PSEN2表达增加相关的突触前室减小、突触囊泡群体变化和LTP的显著损害。

🔷 认知功能损害：

PSEN2 KO和FAD PSEN2小鼠模型表现出工作记忆的显著缺陷，与野生型和APP敲入（APPKI）小鼠相比，这些模型在Morris水迷宫的延迟匹配到平台（DMTP）测试中表现更差，表明工作记忆受损。

🔷 突触功能和结构的改变：

在PSEN2 KO和FAD PSEN2小鼠的海马CA3区，LTP受损，与突触前室减小和突触后密度（PSD）数量及长度减少相关。电生理实验显示，PSEN2 KO和FAD PSEN2小鼠在CA3区域显示出突触易化或抑郁的变化，而在CA1区域则没有显著差异。

🔷 内溶酶体功能异常：

PSEN2 KO和FAD PSEN2小鼠的海马神经元显示出内溶酶体系统（LE/Lys）的功能障碍，包括APP代谢产物的积累、降低的溶酶体钙离子水平、减少的TRPML1依赖性钙离子释放和外泌体释放，以及自噬体和自噬溶酶体的积累。

🔷 Aβ产生和沉积的变化：

PSEN2 N141I突变显著增加了相对Aβ42水平和Aβ42:40比例，表明γ-分泌酶处理性降低。PSEN2 KO则将Aβ谱转向更短的肽，显著增加了Aβ38并降低了Aβ42:40比例，反映了PSEN1的处理性。

改变PSEN2表达对突触功能和神经元内溶酶体稳态的影响

编者按：

临床意义和科研启发：

本研究揭示了PSEN2在AD病理进程中的关键作用，特别是在影响内溶酶体稳态和突触功能方面，为开发针对PSEN2的新型治疗策略提供了科学依据，可能有助于减缓或阻止AD的进展。科研启发方面，研究强调了深入研究单个γ-分泌酶复合体在AD中的作用的重要性，这可能揭示新的治疗靶点，并促进对AD早期分子变化的全面理解，为未来的药物开发和干预措施提供新的方向。

原文链接：

【1】Güner, G. & Lichtenthaler, S. F. The substrate repertoire of γ-secretase/presenilin. Semin Cell Dev. Biol. 105, 27–42 (2020).

【2】https://doi.org/10.1038/s41467-024-54777-y

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作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT

编辑：Jessica，微信号：Healsanq。

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