Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：AD；tau蛋白；细胞外囊泡；Nature Neuroscience
阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知功能减退为特征的神经退行性疾病，其病理特征包括神经元内神经纤维缠结的形成和细胞外淀粉样斑块的沉积。神经纤维缠结主要由过度磷酸化的tau蛋白聚集形成，而tau蛋白的异常聚集与细胞功能障碍和临床症状密切相关。尽管tau蛋白在AD中的作用已被广泛研究，但其在细胞间的传播机制尚不完全清楚。近年来，研究发现细胞外囊泡（EVs）可能在神经退行性疾病中扮演关键角色，它们能够在细胞间传递生物分子，影响受体细胞的功能。在AD背景下，EVs与tau蛋白的清除和传播相关，但tau蛋白的具体聚集形态、相关EVs的身份以及它们之间的相互作用方式仍不清楚【1】。基于此，Stephanie L. Fowler 等研究学者们在国际顶尖学术期刊 Nature Neuroscience 的上发表题为 Tau filaments are tethered within brain extracellular vesicles in Alzheimer’s disease 的研究论文【1】。本研究旨在探究AD患者大脑中的EVs与tau蛋白聚集体的相互作用，这对于理解AD的病理传播机制以及开发新的治疗策略和生物标志物具有重要意义。研究发现，在AD患者的大脑EVs中，主要由截短型tau蛋白组成的tau纤维丝被包裹在富含内溶酶体蛋白的EVs中，这些纤维丝与EVs的限定膜有多种相互作用，提示了选择性包装的存在。这些发现将指导EV介导的组装tau分泌的分子机制研究，并为以EV相关tau为靶点的AD治疗和生物标志物策略提供信息。![]()
（如需原文，请加微信healsana获取，备注20241121NN）🔷 tau蛋白聚集体与EVs的关联：
研究发现，在AD患者的大脑中，tau蛋白纤维丝主要组成成分为截短型的tau蛋白，这些纤维丝被包裹在富含内溶酶体蛋白的EVs中。
通过冷冻电子断层扫描（cryo-ET）和单颗粒冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术，研究者观察到EVs内存在多种tau蛋白纤维丝的相互作用，包括与EV限定膜相连的分子，提示了选择性包装的可能性。研究揭示了AD患者大脑EVs中tau蛋白纤维丝（包括成对螺旋纤维丝（PHFs）和直线纤维丝（SFs））的结构特征，这些纤维丝的长度一般在75到500纳米之间，比神经纤维缠结中观察到的tau纤维丝短。至少有一个tau蛋白纤维丝的末端被锚定在EV的限定膜上，其余的纤维丝与锚定纤维丝或彼此之间存在侧向接触，形成了一个起源于锚定点的纤维丝网络。与从细胞部分分离的tau蛋白纤维丝相比，EVs中的tau蛋白纤维丝含有额外的阴离子分子，表明tau蛋白纤维丝的组成在不同细胞区间可能存在差异。研究结果为EV介导的tau蛋白聚集体分泌的分子机制提供了新的见解，并为针对EV相关tau蛋白的治疗和生物标志物策略提供了潜在的靶点。上述发现为理解AD中tau蛋白病理传播的分子机制提供了新的视角，并为开发新的治疗策略和生物标志物提供了科学依据。
![]()
图1. AD患者脑组织EVs的蛋白质组学特征
![]()
图2. AD患者脑组织中与EVs相关的tau蛋白的质谱和免疫印迹分析
![]()
图3. AD患者脑组织中含tau PHFs和SFs的EVs的cryo-ET
![]()
图4. AD患者脑组织中EVs的tau纤维丝锚定在限定膜上并被额外密度装饰
![]()
图5. 来自AD患者脑组织的EVs中tau PHFs的冷冻电镜结构
本研究揭示了AD中tau蛋白异常聚集体通过EVs传播的分子机制，为早期诊断、疾病进展监测以及新型治疗策略的开发提供了重要线索。科研方面，研究结果强调了深入探索EVs在神经退行性疾病中的作用的重要性，特别是在tau蛋白聚集体的选择性包装、锚定机制以及与EVs相互作用的分子细节。这些发现不仅推动了对AD病理传播机制的理解，也为未来针对EVs及其内容物的治疗干预提供了新的靶点，有望开发出调节tau蛋白传播的治疗方法，从而减缓或阻止AD的进展。
【1】Budnik, V., Ruiz-Cañada, C. & Wendler, F. Extracellular vesicles round off communication in the nervous system. Nat. Rev. Neurosci. 17, 160–172 (2016).【2】https://doi.org/10.1038/s41593-024-01801-5本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
