一例双重药物引发的Ⅰ型肾小管酸中毒合并范可尼综合征的案例报告

作者|陈俊玉，梁淑新

单位|河北大学附属医院检验科

肾脏对于机体酸碱平衡的调节具有关键作用，当各种原因引起肾脏酸化功能障碍时会产生相应的临床综合征，即肾小管性酸中毒（renal tubular acidosis，RTA）；

临床表现为多尿、多饮、肾性佝偻病或骨软化症、肾结石等，实验室检査提示阴离子间隙正常的高氯性代谢性酸中毒，可伴多种电解质代谢紊乱。

按肾小管病变部位可分为：远端肾小管性酸中毒（Ⅰ型）；近端肾小管性酸中毒（Ⅱ型）；混合型肾小管性酸中毒（Ⅲ型）；④Ⅳ型肾小管性酸中毒(高钾性)。

范可尼综合征(Fanconi syndrome，FS)为一种非选择性近端肾小管功能受损导致的多种中小分子物质重吸收障碍，表现为近端肾小管酸中毒、肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿（低磷血症）、尿酸尿（低尿酸血症）、低钾血症和低钙血症等。

我们报道了一例双重药物引起的肾小管酸中毒合并范可尼综合征的案例。

近日，我科老师发现一患者电解质结果：K 3.4mmol/L，Na 137 mmol/L，Cl 115 mmol/L，P＜0.32mmol/L；

血P结果异常降低引起注意，复查结果依旧，查看患者既往检查结果，发现该患者既往电解质结果均存在低血钾、低血磷及高血氯。

于是我们通过LIS系统查看患者其他检查：血常规：白细胞计数为4.15×10⁹ /L，红细胞计数为3.37×10¹²/ L，血红蛋白119 g/L，血小板计数为188×10⁹ /L。

血气：PH 7.24，氧饱和度99%，氧分压151mmhg，二氧化碳分压28mmhg，实际碳酸氢根12mmol/L，乳酸0.9mmol/L，剩余碱-14mmol/L；阴离子间隙13mmol/L。

电解质：K⁺3.2mmol/L，Na⁺144mmol/L，Cl^-118mmol/L，Ca²⁺2.05mmol/L，Mg²⁺1.02mmol/L，P⁺0.26mmo/L；

肾功能：尿素4.9mmol/L，肌酐115umol/L，尿酸45umol/L，β2微球蛋白3.4mg/L，；肝功能：ALP 181U/L；尿常规：尿糖3+，尿蛋白2+，尿PH 5.5。

乙肝病毒表面抗原阳性，肿瘤标志物、凝血四项、D-二聚体、BNP、心肌三项、血糖、糖化血红蛋白、自身抗体谱及类风湿因子正常。

从以上检查可见，首先，血气提示该患者存在明显代谢性酸中毒，此外低血钙、低血磷、低血钾及高血氯的电解质紊乱，血尿酸降低，肌酐轻度升高，血β2微球蛋白升高，尿蛋白阳性，尿糖阳性均提示存在有肾小管酸中毒。

患者申请单上未见有明确诊断，因此与临床联系，告知临床患者可能存在肾小管酸中毒，同时翻阅患者病历：患者男，66岁，主因发憋、气短10余天，加重1天就诊于我院。

现病史：患者缘于10余天前无明显诱因出现发憋气短，伴双下肢无力，骨痛，间断服用双氯芬酸钠可缓解。

既往史：乙肝病史20年，规律服用阿德福韦酯片治疗，无慢性肾病病史。6年前确诊前列腺癌并行前列腺癌根治术，术后给予唑来膦酸注射液、比卡安鲁片及戈舍瑞林治疗。

术后两年行E-CT提示：部分胸椎、多发肋骨、右侧髋关节骨盐代谢异常旺盛灶，考虑骨转移瘤。给予对症止痛并继续比卡鲁胺、戈舍瑞林及唑来膦酸治疗。

查看到患者既往癌症骨转移病史及阿德福韦酯药物应用史，查阅文献发现长期应用阿德福韦酯可引起肾功能损伤^[1]，因此思考患者肾小管酸中毒是否与癌症或应用该药物有关。

为明确引起患者酸中毒的原因，我们建议临床完善以下检查：24小时尿钠128mmol/h，24小时尿钾81mmol/h，24小时尿氯187mmol/h，24小时尿钙0.39mmol/L，24小时尿磷排泄分数31.12%，24小时尿钠排泄分数5.18%，24小时尿钾排泄分数34.3%。

骨源性碱磷酶41.98ng/mL（≤20.1ng/mL），甲状旁腺激素351pg/mL (9.0-101.0pg/mL)，25-羟基维生素D 22ng/mL（20-100ng/mL），骨钙素27.93n/mL（14-70ng/mL），β-胶原特殊序列1.77ng/mL（0-0.85ng/mL），总Ⅰ型胶原氨基端延长肽160.9ng/mL（15.13-76.31ng/mL）。

甲状旁腺超声未见明显异常。患者尿电解质排泄分数增加，骨源性碱磷酶及甲状旁腺激素升高提示患者存在继发性甲旁亢。我们注意到该病人血钙血磷一直持续低水平，且血尿酸偏低，这不禁让我们产生疑问：患者是否存在癌症骨转移。

我们知道当肿瘤发生骨转移时，若破骨细胞活性高于成骨活性，血钙释放入血增加，超过了肾脏排泄钙的阈值时，会引起血钙升高，并且骨转移患者血液尿酸浓度一般升高，该患者与之明显不符。

于是联系患者加做PET-CT检查结果提示：骨质疏松，无骨转移病灶。

我们对患者住院以来所有既往化验检查进行整理发现自2018年开始(表1)，患者骨骼疼痛、双下肢无力、电解质紊乱及酸中毒的表现出现逐渐加重的情况；

表1  患者既往检查结果汇总

从病历中也发现患者症状加重与应用唑来膦酸存在时间相关性，于是进一步查阅文献发现唑来膦酸被推荐用于治疗各种实体瘤的骨转移^[2]。

研究显示唑来膦酸本身对于肾脏无毒害作用，但对于已经存在有肾功能异常的病人，可能造成肾功能损害^[3-4]。

本病例中，患者长期应用阿德福韦酯已导致肾脏功能出现异常，因此其骨痛、无力等症状持续存在且呈进行性加重与唑来膦酸的应用亦有关。

综上，该患者为阿德福韦酯及唑来膦酸双重药物引发的继发性Ⅰ型肾小管酸中毒、范可尼综合征及低磷骨软化症；

诊断明确后，临床给予患者停用阿德福韦酯并更换为恩替卡韦分散片，停用唑来膦酸等处理，后续随访该患者发现，其骨痛等症状明显减轻，酸中毒及电解质紊乱情况也明显好转，维生素D及甲状旁腺激素水平也转为正常，进一步支持诊断。

阿德福韦酯是临床上常用抗乙肝病毒的药物，因此其引起肾功能损伤的不良反应需要临床格外关注；

该案例中患者应用阿德福韦酯多年，出现电解质紊乱、酸中毒等肾功能损伤表现，但因其前列腺癌及疑似骨转移病史，使临床医生误以为其低钙高磷为骨转移所致。

目前，诊断前列腺癌骨转移最常用的检查方法为全身骨扫描，虽然其敏感性高，但特异性差，因此需要结合患者临床表现、实验室指标等综合分析。

当患者出现低血钙高血磷表现时，需要从肾功能、甲状旁腺功能等方面考虑，可行肾功、血气、PTH、维生素D等化验检查，再结合影像学检查综合分析与排查病因。

唑来膦酸被广泛用于前列腺癌患者预防及治疗骨转移，对于长期应用阿德福韦酯和(或)唑来膦酸的患者，应警惕肾功能损害的发生，定期进行血电解质、肌酐等指标的监测，以降低不良反应的发生。

该案例中，检验人员在面对异常结果时，在确保自身检验结果准确的前提下，没有止步于此，而是进一步探究思考其出现异常的原因，敢于对临床提出质疑，将各项结果综合分析，体现了检验医学的水平。

检验人员在工作中不仅要认真做好实验室的质量控制，保证检验结果的质量，还要善于将检验知识与临床知识、临床思维相结合，将冰冷的检验结果转化为鲜活立体的临床知识，真正的为患者考虑，才能更好的发挥检验在医学中的作用，更好的为患者及临床服务。

参考文献

[1]孙烨,顾黎佳,高红锐.1例乙肝肝硬化患者长期服用阿德福韦酯致肾功能损伤的病例分析与药学监护[J].中国民康医学,2023,35(20):146-149.

[2]张晓,卢毅,莫启旺,等.唑来膦酸注射液通过骨代谢延缓前列腺癌骨转移进展的临床研究[J].中国性科学,2022,31(04):36-39.

[3]王欢,宋纯理.双膦酸盐的药学特点与临床应用[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2023,16(03):281-289.

[4] Fujita N, Ono Y, Yamashita K, et al. Proximal Renal Tubular Acidosis Complicated by Severe Hypocalcemia Caused by Malnutrition and Inappropriate Long-term Use of Zoledronate: A Case Report and Review of the Literature. Intern Med. 2023 Dec 4.