当心、别掉入病态造血的陷阱里

文摘   2024-12-16 12:40   重庆  

作者|李懿 

单位|德阳市第二人民医院





前言


ITP曾被称为自身免疫性血小板减少性紫癜,是临床上单发性血小板减少最常见的病因。依据有无合并其它疾病,ITP为分为原发性和继发性。


ITP以免疫介导的血小板破坏和血小板功能受损为特点。血小板数量小于100×109/L被考虑为ITP诊断的临界值。到目前为止,还没有针对ITP的特异性实验室检查,它的诊断是基于排除其他原因的。




案历经过


患者,男72岁,入院前一周无明显诱因出现牙龈出血,院外血常规检查提示:血小板7×109/L,遂再次来我院就诊,门诊以“血小板减少”收入血液科。


T:36.4℃,P:70次/分,R:20次/分,BP:143/78mmHg。步入病房,皮肤黏膜无黄染,浅表淋巴结不肿大,头颅五官未见异常,口唇红润。


皮肤可见散在出血点,口腔内可见血痂,颈软,无颈静脉怒张。双肺呼吸音清晰,未闻及明显干湿鸣音,心界不大,心率70次/分,心律齐,未闻及杂音。腹软无压痛,肝脾肋下未及,双下肢不肿。


既往史:2001年因车祸“右下肢骨折”行手术治疗;2003年确诊霍奇金淋巴瘤,全身化疗两个周期;2013年淋巴瘤复发,ABVD方案化疗三周期;


2013年因摔伤“左下肢”行手术治疗。自2013年ABVD方案化疗后,多次因血小板减少住院,临床诊断:继发性免疫性血小板减少,否认“结核、肝炎”等传染病史。


实验室检查

入院复查血常规提示血小板:6×109/L。(见图1)


图1  患者血常规结果


入院凝血七项检查未见明显异常(见图2)。


图2  患者凝血七项结果


入院诊断:免疫性血小板减少。


患者有继发性免疫性血小板减少病史,本次入院后,按照原方案(地塞米松磷酸钠、重组人血小板生成素、静脉血小板输入)治疗3周,效果欠佳。


患者血小板反复减少,最低2×109/L,本次治疗效果不佳;既往霍奇金淋巴瘤病史,且多次全身化疗,是否淋巴瘤复发?亦或是发生了恶性血液系统疾病?


为了寻找原因,临床完善了骨髓涂片、流式分析、骨髓活检、全身多处淋巴结彩超等相关检查。


骨髓涂片:


髓检查提示巨核细胞发育异常,涂片原始细胞1%,粒、红两系细胞形态未见明显异常,未查见淋巴瘤细胞(见图3)。


图3  患者骨髓形态分析


骨髓流式:在CD45/SSC点图上设门分析,淋巴细胞约占有核细胞的10%,比例降低,各淋巴亚群分布大致正常。


原始区域细胞约占有核细胞的1%,分布散在。单核细胞约占有核细胞的8%,表型成熟。粒细胞约占有核细胞的64%,未见明显发育异常。


髓活检:骨髓活检提示巨核细胞发育异常,未查见淋巴瘤细胞,未见ALIP。(见图4):



图4  患者骨髓活检结果


患者骨髓涂片及活检均显示巨核细胞病态发育,尤其可以见到微小巨核细胞,难道要考虑MDS?或者进一步检查排查MDS可能。




案例分析

 
患者骨髓涂片可见发育异常的巨核细胞,从图中我们可以清晰地看到淋巴样小巨核细胞、单圆核巨核细胞、双圆核巨核细胞,见图5。


分类100个巨核细胞,病态发育的巨核约占39%,远远超过WHO关于MDS判断各系发育异常的定量标准(≥10%)。


图5(4X100,瑞氏染色)


考虑到患者有淋巴瘤病史,且多次化疗,巨核的异常发育会不会是化疗导致的呢?难道患者发生了治疗相关的恶性血液系统疾病?可是本次入院距离最后一次化疗已经过去了9年时间。


假如患者要进行MDS排查,根据WHO2016分型标准,从患者血常规结果(一系减少)及骨髓涂片分析来看,患者可能MDS类型应该考虑为MDS-SLD;


然而,该组疾病总体发病率较低,有学者进行过不完全统计MDS-SLD占所有MDS的10-20%,绝大部分为MDS-RA-SLD,而RN和RT罕见[1],诊断这两种疾病时应该特别谨慎。


巨核细胞形态异常,尤其是淋巴样小巨核,对MDS诊断意义较大[2]


在一项包含38例ITP患者的骨髓巨核细胞形态分析中,少数病例可以出现病态巨核细胞、单圆巨、多圆巨,但未见淋巴样小巨核细胞[3]


关于巨核病态造血表现,在实际工作中发现ITP患者甚至是正常人的骨髓中也有一定数量出现,甚至有的ITP病例病态巨核还较易见到[4]


WHO关于MDS判断各系发育异常的定量标准为一系病态细胞需占该系血细胞的10%以上,而巨核细胞病态造血是指至少30个巨核细胞中病态造血细胞比例≥10%[5]


在本例病例中,巨核细胞数量非常多,达到了762个,且分类了100个巨核,病态发育巨核细胞占39%。


虽然,病态造血是诊断MDS的重要形态学特征,但却不是MDS所特有。还可能出现在巨幼细胞贫血、免疫相关性血细胞减少、PNH、HIV感染、酗酒等,发育异常的存在其本身并不是克隆性疾病的肯定证据。


MDS在出现重现性细胞遗传学异常时,如果没有形态学的异常,也不能认为是MDS的确切证据(而只能是可疑)。因此,在诊断上需与引起血细胞减少的其它血液病相鉴别,同时排除伴有病态造血的其他疾病才能做出最后诊断[6-7]


本病例如果要诊断MDS-SLD(RT),仅仅依靠形态学表现鉴别略显证据不足,这时,细胞遗传学对二者的鉴别就相当有帮助了。


患者在淋巴瘤复发化疗后开始出现血小板减少,并多次入院,临床诊断获得性免疫性血小板减少,采用一线治疗方案(地塞米松磷酸钠、重组人血小板生成素、输入免疫球蛋白)后,血小板数量能够在治疗的7-9天恢复至安全水平,但是却较容易复发。


患者此次入院,血小板再次严重减低,最低2×109/L,随时可能发生危及生命的出血。临床建议完善EB病毒、彩超、胸部、腹部增强CT、骨髓穿刺涂片、流式、活检等检查进一步搜寻病因。


根据骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南(2019):

MDS的诊断需要满足两个必要条件和一个主要标准。


一、必要条件:


1.持续4个月一系或多系血细胞减少;


2.排除其他可导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾病。


二、MDS相关主要标准


1.发育异常:骨髓涂片中粒、红、巨有发育异常细胞,且分类异常的细胞占该系细胞的10%以上。


2.环状铁粒幼细胞红细胞占有核红细胞15%以上,或超过5%同时伴有SF3B1突变。


3.原始细胞:BM 5%-19%,PB 2%-19%。


4.常规核型分析或者FISH检出有MDS诊断意义的染色体异常。


三、辅助标准(符合必要条件,但达不到主要标准的,如果符合2条及以上辅助标准,可疑诊为MDS)


1.骨髓活检切片的形态学或免疫组化结果支持MDS的诊断。


2.骨髓流式发现多个与MDS相关的表型异常,并提示红系或髓系存在单克隆细胞群。


3.基因测序检出MDS相关基因突变,提示存在髓系克隆细胞群。


结合目前患者所做的检查,骨髓涂片虽提示病态发育巨核细胞占巨核细胞总数的39%,外周血一系细胞减少持续时间超过四个月,符合一条主要标准和一条必要条件,但患者既往诊断了免疫性血小板减少,采用一线治疗能够使血小板计数上升至安全水平,支持免疫性血小板减少的诊断。


在一线治疗失败后,临床考虑激素耐药,随及转二线,使用艾曲波帕乙醇胺,治疗后血小板计数快速回升,提示治疗有效。


因此,MDS诊断证据不足,骨髓未查见淋巴瘤细胞,彩超提示患者颈部、腋下、腹腔淋巴结未见肿大,艾曲波帕治疗有效,临床最终维持了免疫性血小板减少的诊断,不再对患者进行遗传学的相关检查。




案例总结


慢性免疫性血小板减少患者血小板更新加速,外周血中有更高比例的年轻血小板;


检验科在进行该类患者血小板计数时,建议使用PLT-O网织通道或PLT-F低值血小板通道进行计数,以获取更为准确和重复性更好的结果,指导临床合理调整药物剂量。


病态造血是诊断MDS的重要形态学特征,但却能发生于除MDS以外的多种疾病,发育异常的存在其本身并不是克隆性疾病的肯定证据。


因此即使存在明显发育异常,必须排除造成形态异常的良性和潜在可逆原因。


下图(图6)为巨幼细胞贫血骨髓涂片。粒系可见巨杆、环杆、分叶过多。 


         图6(4X100,瑞氏染色)


下图(图7)为巨幼细胞贫血骨髓涂片,幼红细胞体积增大,胞核疏松,可见畸形核、双核、子母核。



图7(4X100,瑞氏染色)


下图(图8)为再生障碍性贫血骨髓涂片,粒系可见颗粒减少,双杆核粒细胞及红系子母核。



图8(4X100,瑞氏染色)


除此以外,像免疫抑制剂的使用、细胞毒性药物、酗酒、遗传性血红蛋白病、溶血性贫血、艾滋病病毒感染、自身免疫性疾病等都可能出现细胞形态的发育异常。


有文献报导,一些健康人群也有一定程度的发育异常,这也给MDS的诊疗带来巨大的挑战。细胞形态检验人员和临床医生都要加强对于病态造血的理解和应用,避免陷入病态造血的陷阱里。


检验在给出骨髓涂片意见时,应主动和临床沟通,促进临床对于形态描述性报告的理解,同时,检验也应该不断学习相关疾病的临床表现、诊断、鉴别诊断知识,做一个能和临床高效沟通的形态工作者。







参考文献

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[1]2016造血与淋巴组织肿瘤分类

[2]临床检验诊断学图谱,人民卫生出版社,王建中

[3]邱燕,陈俊清.血液病患者骨髓病态巨核细胞分析[J].国际检验医学杂志,2011,32(8):917-918.

[4]杜 伟 ,程虹等.骨髓增生异常综合征与特发性血小板减少性紫癜骨髓巨核细胞的观察[J].血栓与止血学2013,19(1):19-22.

[5]VARDIMAN JW,THIELE J,ARBER DA,et al,The 2008 revision of the World Health Organization(WHO)elassifiea— tion of myeloid neoplasms and acute leukemia rationale and important ehanges[J].Blood,2009,114:937—951.

[6]RABICK JJ,DAVIS BJ,BYRD JC.Concurrent pernicious anemia and myelodysplastic syndrome[J].Ann Hematol,2001,80(4):243—245,

[7]姚尔固.HWO骨髓增生异常综合征的诊断[J].白血病·淋巴瘤,2003,12(6):374—376.



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编辑:李玲   审校:陈雪礼


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