作者 | 李珺玲¹，李昊坤²

单位 | 1.西安交通大学第一附属医院检验科；2.西安深迈瑞医疗电子研究院有限公司

微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia，MAHA)是一种直接抗人球蛋白试验阴性的非免疫性溶血性贫血；

是由于微血管病变血管内血小板微血栓形成或纤维蛋白条索沉着使通过的红细胞受到机械性损伤破裂而产生的溶血性贫血，主要见于各种类型的血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy, TMA）^[1]。

TMA大致分为原发性和继发性两大类，原发性病变包括血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血尿毒综合征（HUS）、药物介导性疾病等，继发性包括弥散性血管内凝血（DIC），严重的高血压和癌症等，由于治疗策略各异，尽快区分TMA十分重要^[2]。

MAHA血液学特点为血涂片中裂红细胞增多和乳酸脱氢酶(LDH)升高，常伴有血小板不同程度的减少，可有反映溶血的实验室检查指标的异常，如网织红细胞计数、血清间接胆红素以及尿胆原的升高等。

患者男，30岁，2月前受凉后出现咳嗽、咳痰，痰中带血丝，无发热、腹泻腹痛、皮肤瘀斑瘀点、关节肿痛等，自服“止咳药”效果不佳。

服药1周后出现胸骨疼痛，自服“止疼药”效果不佳，10天前疼痛进行性加剧并出现腰痛，遂就诊于当地医院，诊断为“肋软骨炎”，服用塞来昔布止痛。

服药1天后出现血尿，腰痛较前加剧，遂来我院就诊。以“咳嗽、胸痛2月，腰痛10天”之主诉入院，自发病以来神志清，精神差，食纳夜休差。

查体：T36.7℃，P92次/分，R20次/分，Bp129/83mmHg，贫血面容，口唇粘膜苍白，全身可见散在瘀点，双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音及胸膜摩擦音。超声提示左侧颈部淋巴结肿大。余未见明显异常。

患者入院后完善相关检査，血细胞分析五分类检测时发现：血小板数量重度减低，重度贫血，网织红细胞增多，出现大量有核红细胞，FRC%：6.48%，且出现“碎片？”报警，白细胞散点图异常，触发复检规则（图1）。

图1  血细胞分析五分类结果

检验人员利用全自动阅片机复检，发现红细胞重度大小不等，裂红细胞约占18.3%，可见嗜多色性红细胞、嗜碱性点彩红细胞及有核红细胞。

血小板数量重度减低，偶见大血小板。中性粒细胞可见中度核左移现象，可见各期幼稚粒细胞（图2）。

图2 MC-80阅片结果

生化AST：185U/L，ALT：61U/L，TP：56.3g/L，ALB：35.2g/L，BUN：12.09mmo1/L，CRE：115umo1/L，TBIL：58.0umol/L；

DBIL：12.3umo1/L，IBIL：45.7umol/L，LDH：6876U/L，Vit B12：386pmol/L；尿常规隐血3+，尿蛋白3+；凝血时间PT和APTT正常，Fib:2.05g/L，D-D:38.67mg/L，FDP:117.57mg/L，TAT:79.9ng/L，PIC:13.69ug/L。

以上结果提示患者存在血管内溶血、血小板减少、高凝状态伴继发性纤溶活化，临床立即进行血浆置换，予以甲泼尼龙、止痛、碱化、保肝等对症治疗，配输血制品并补充营养。同时完善风湿免疫、血液病以及肿瘤等检查。

骨髓穿刺结果显示骨髓增生活跃，易见裂红细胞，嗜碱性点彩红细胞及嗜多色红细胞（图3）。骨髓病理检查结果亦符合增生性骨髓活组织象（图4）。

图3  骨髓形态学检查

图4  骨髓病理检查

其它检查结果回报：ADAMTS13活性正常，PNH检测阴性，G6-PD活性正常，Coombs实验阴性，溶血全套阴性，因此排除TTP、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、G6-PD缺乏症以及自身免疫性溶血性贫血；

抗核抗体1:320弱阳，抗β2糖蛋白抗体及抗心磷脂抗体阴性，标准化dRVVT比值1.21（图5），患者无结缔组织病相关表现，排除系统性结缔组织病；且无明确证据存在HUS。结合血常规、形态学等综合考虑MAHA，具体病因仍不明确。

图5  免疫相关检查结果

医生多次建议后患者完善全身PET/CT，结果显示部分骨骼见穿凿样骨质破坏，左侧锁骨上窝、纵隔、腹主动脉旁多发增大淋巴结。

骨髓、血清蛋白电泳及免疫固定电泳未见多发性骨髓瘤证据。左侧锁骨上窝淋巴结穿刺活检提示淋巴组织内低分化癌浸润，结合肿瘤标志物CEA、CA199、NSE等升高,考虑原发病为实体肿瘤。

结合免疫组化：CK(+)、CK7(+)、TTF1(-)、NapsinA(-)、P40(-)、CK20(部分+)、CDX2(部分+)、SATB2(-)、Ki67(+80%)、BRG-1(+)、PAX8(-)，提示低分化腺癌（原发灶不明，胃癌可能性大）。

最终患者诊断为低分化腺癌(原发灶不明)，骨转移癌，淋巴结转移癌，继发性TMA，随后患者主动转入肿瘤医院进一步诊治。

MAHA是一种少见的溶血性贫血，主要见于TTP和HUS，癌症相关MAHA是广泛转移癌的一种少见严重并发症，国内常见个案报道，该病预后极差，胃癌和乳腺癌是癌症相关MAHA患者中最常见的两种原发性肿瘤类型^[3]。

癌症相关MAHA的发生机制较复杂且涉及多因素：

1、肿瘤微血管中形成微血栓导致血管壁不光滑，红细胞在异常的血管剪切力作用下发生机械破坏，产生红细胞碎片或盔形红细胞；

2、循环肿瘤细胞激活内皮细胞形成新生毛细血管从而促进肿瘤侵袭转移；

3、凝血级联反应的激活从而形成血栓（内皮细胞和肿瘤细胞组织因子的高表达，直接激活凝血级联反应；肿瘤细胞分泌的粘蛋白直接激活凝血酶原转化为凝血酶，触发凝血级联反应；

长期骨髓转移引起的血管性血友病因子(vWF，von Willebrand Factor)释放，vWF作为血小板和内皮细胞之间的重要配体，增加微循环中血小板的黏附聚集从而导致血栓性微血管病变）^[4]。

转移癌相关MAHA常突然发生，呈进行性发展，贫血为中到重度，如对MAHA的临床特点缺乏认识，易延误诊断。

本例患者入院后历经6天且多科室会诊后才明确诊断，其重度贫血、血涂片裂红细胞增多且LDH升高，这是MAHA不同于其他类型溶血性贫血的特征性表现，其中裂红细胞比例高于1%即有诊断意义，因此应重视外周血涂片检查。

另外需注意转移癌相关MAHA患者的网织红细胞计数不一定能够准确反映溶血的存在，因为转移癌广泛骨髓内浸润可使网织红细胞增多不明显。

1、弥漫性癌肿伴发MAHA多有骨和骨髓转移，患者常有关节骨痛的表现。平野高弘等^[5]总结日本137例肿瘤相关MAHA患者，尸解109例中95例有骨和骨髓转移(87%)。

另外，癌肿广泛骨髓浸润可造成骨髓-血液屏障破坏，导致外周血出现幼稚粒细胞-有核红细胞，同时出现MAHA和外周血幼稚粒细胞-有核红细胞现象高度提示转移癌的诊断。

2、癌症转移相关MAHA常见于分泌黏液的转移性腺癌，如胃癌、肺癌、乳腺癌等，在胃癌高发的东亚地区以胃癌最为多见。经胃镜病理活检可明确原发病灶，这一点为临床尽快确定原发灶提供了经验。

3、隐匿性弥漫性癌肿相关MAHA通常为肿瘤终末期表现，病情进展快，预后极差。因此，充分认识隐匿性弥漫性癌肿相关MAHA患者的临床特点、尽早明确诊断非常重要。

4、该患者是由于咳嗽、胸骨疼痛并腰痛先诊断为“肋软骨炎”，后出现血尿并腰痛加剧来我院就诊，初步拟诊急性溶血性贫血，但未明确病因。

检验科做血常规时触发复检规则加做血涂片阅片，MC-80阅片结果显示血小板重度减少，裂红细胞约占18.3%（>1%），可见大量有核红细胞和各期幼稚粒细胞，故提示临床该急性溶血性贫血可能为MAHA，为疾病诊断治疗提供了重要依据和方向。

点评专家：吴文婧 副主任技师  西安交通大学第一附属医院

该患者诊断过程曲折，从出现症状至明确诊断前后历经两月余。

检验医生从最基础的血常规检查发现端倪，及时制作血涂片镜检，提醒临床完善骨髓细胞学、ADAMTS13活性及抗磷脂抗体等检测，逐步完成鉴别诊断得到最终的诊断结果。

检验人员应重视血细胞分析仪报警信息并提高阅片能力，重视检验与临床沟通，及时给临床提供诊疗方向以减轻患者受病痛之苦。

参考文献

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