《Cancers (Basel)》杂志. 2023 年4月29日在线发表比利时UZ Brussel的Jens Tijtgat, Evan Calliauw , Iris Dirven ,等撰写的《低剂量贝伐珠单抗治疗局灶性放射性脑坏死(fRNB):单中心病例系列研究。Low-Dose Bevacizumab for the Treatment of Focal Radiation Necrosis of the Brain (fRNB): A Single-Center Case Series》（doi: 10.3390/cancers15092560.）。
局灶性放射性脑坏死(fRNB)是发生在立体定向放射治疗(SRT)或立体定向放射外科(SRS)治疗良性或恶性脑部病变之后的晚期不良事件（ a late adverse event ）。最近的研究表明，fRNB在接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者中发生率较高。
贝伐单抗(bevacizumab, BEV)是一种靶向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的单克隆抗体，每2周给药5 - 7.5 mg/kg是治疗fRNB的有效方法。
立体定向放射外科(SRS)和立体定向放射治疗(SRT)越来越多地应用于脑部良性和恶性(原发或转移性)病变的治疗。与全脑放疗(WBRT)相比，SRS和SRT更准确地照射脑部病变，同时保护健康的脑结构。然而，由于使用这些方法时，给予肿瘤和周围正常大脑的辐射剂量较高，因此SRS和SRT都有潜在的重要副作用，即脑局灶性放射性坏死(focal radiation necrosis of the brain, fRNB)。
fRNB的发病率估计在7-24%之间。体征和症状包括神经功能障碍、认知功能下降、颅内压增高和/或癫痫发作。尚不完全清楚fRNB的主要发病机制，但怀疑小血管损伤是主要原因。血管内皮生长因子A (vascular endothelial growth factor A, VEGF-A)的过度产生及其相关的新生血管生成会导致水肿的形成和脑组织缺氧坏死的加重。
与fRNB发生发展相关的主要危险因素是累积辐射剂量，也考虑到再程照射（The main risk factor associated with the development of fRNB is the cumulative radiation dose, also taking into account re-irradiation）。此外，与SRT相比，fRNB在SRS治疗后更为常见，表明分割治疗具有降低风险的作用。最近有人注意到，在接受免疫检查点抑制剂(ICI，如抗PD-(L)1和抗CTLA-4单克隆抗体(mAb))和可能也接受靶向治疗的患者中，实质性脑转移瘤接受SRT/SRS治疗后fRNB的发生率一直在增加。在这些病例中，fRNB往往发生在SRS/SRT的中位间隔时间为1年(范围:8 - 46个月)。Du Four等报道，在接受过SRS/SRT[16]治疗后，接受PD-1抑制单抗帕博利珠单抗治疗（the PD-1 inhibiting mAb pembrolizumab ）的142例晚期黑色素瘤患者中，fRNB的发生率增加(12.8%)。在另一个由135例黑色素瘤患者组成的队列中，在接受SRS/SRT和抗PD-1治疗且生存超过1年的黑色素瘤患者中，近20%发展为fRNB。根据我们小组的另一组病例，BRAF-/MEK抑制剂治疗后，BRAF v600突变的黑色素瘤脑转移患者接受SRS/SRT后，fRNB的发生率也可能更高。
fRNB与复发性疾病的鉴别诊断具有挑战性。病理学仍然是诊断的金标准。高级磁共振成像(MRI)，包括MR波谱和灌注MRI，可以在不需要手术干预的情况下确定诊断。18F -氟-脱氧-D -葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(18F-FDG PET-CT)的脑部成像具有额外的价值，因为与恶性病变和周围的健康脑组织相比，fRNB的特征是18F-FDG摄取减少。
目前，大剂量皮质类固醇常被用于不适合神经外科清除的有症状患者的一线治疗。糖皮质激素通过减少促炎细胞因子的分泌和降低血脑屏障通透性，减轻脑水肿和相关症状。然而，fRNB患者通常需要长期大剂量糖皮质激素治疗，其副作用常见。包括肌病、高血糖、皮肤萎缩、体重增加、胃炎和免疫抑制[myopathy, hyperglycemia, atrophy of the skin, weight gain, gastritis, and immunosuppression]。fRNB的手术清除可以提供一个永久性的解决方案，但其适应证仅限于适合在大脑非功能区进行安全神经外科干预的患者，并且有其固有的神经症状恶化风险。
2014年，Tye等报道，阻断血管内皮生长因子A (VEGF-A)的单克隆抗体贝伐单抗(bevacizumab, BEV)是fRNB的一种有效的新治疗方案。BEV是第一个被批准的血管生成抑制剂。以每2周5 - 10 mg/kg的剂量被批准作为几种晚期实体瘤化疗方案的组成部分。当用于治疗fRNB时，可以减少或替代对糖皮质激素的需求，并避免长期使用糖皮质激素的并发症。尽管BEV有高血压和伤口愈合不良等众所周知的潜在副作用，但它是一种耐受性良好的药物疗法。几项小型研究表明，5 - 7.5 mg/kg的剂量(反映了肿瘤学适应证批准的给药方案)可减轻神经系统症状和脑水肿。
贝伐珠单抗(截至2022年)尚未注册用于治疗fRNB，其高昂的药物费用使其无法用于这一适应证。Gordon等观察到，与肿瘤学适应证相比，贝伐珠单抗剂量显著降低(降至0.3 mg/kg)，使游离血清VEGF浓度降低至低于检测限。基于这些发现，我们开始使用小剂量贝伐珠单抗方案(400 mg静脉负荷剂量，然后100 mg静脉注射，每4周1次)治疗诊断为有症状的fRNB且不适合进行神经外科清除的患者。该方案的初步报告在2021年ESMO(European Society for Medical Oncology)大会上发表。最近，其他研究组也证实了低剂量贝伐珠单抗的疗效，包括1 mg/kg和3 mg/kg的方案。我们在本文中对2016—2022年期间在本中心接受这种小剂量贝伐珠单抗方案治疗的患者进行了回顾性分析。
2016年3月至2022年7月，13例fRNB患者接受小剂量贝伐珠单抗治疗，其中男7例，女6例，中位年龄52岁(范围:33 - 68岁)。基线患者特征见表1。6例(46%)患者原发病为黑色素瘤，3例(23%)为非小细胞肺癌，1例(8%)为动静脉畸形。7例(54%)接受了SRS, 3例(23%)接受了SRT, 2例(23%)同时接受了SRS和SRT。7例接受SRS和3例接受SRT的患者中，分别有2例和1例为对不同病灶的多次治疗。1例患者因同一病灶接受了2个疗程的SRT。4例患者(31%)在接受贝伐珠单抗治疗前曾接受皮质类固醇治疗，但结果不理想。这4例患者中有3例在BEV开始时同时使用了糖皮质激素。逐渐减少激素用量。在SRS/SRT和首剂贝伐珠单抗治疗之间，分别有8例(62%)和4例(31%)患者接受了免疫治疗和化疗。基线时Flair高信号体积中位数为20.1 cm3 (2.74 - 98.3 cm3)， T1强化病灶体积中位数为4.49 cm3 (1.79 - 21.3 cm3)。大多数(69%)患者为单发fRNB病灶。
fRNB的诊断基于所有患者的病史和脑部MRI，其中6例患者进一步接受了18F-FDG PET-CT检查，6例患者接受了手术活检。从SRS/SRT第1个疗程到开始低剂量BEV方案的中位时间为39个月(范围:18 -90个月)。在治疗开始时，所有患者均有至少一种与fRNB 相关的神经症状，包括局灶性神经功能缺损(如轻瘫)(69%，n = 9)、癫痫发作(46%，n = 6)和头痛(8%，n = 1)(表1和表2)。
除3例患者外，所有患者在治疗开始时均接受了负荷剂量的贝伐珠单抗静脉注射。维持剂量中位数为7次(100 mg)(范围:2 - 38次)。3例未接受负荷剂量的患者中有2例既往接受过常规剂量贝伐珠单抗治疗。3例患者在初次治疗有效后，将给药间隔从第4周延长至第6周，但并未导致症状加重。4例患者在择期停药后恢复了贝伐珠单抗治疗。其中1例患者因症状复发，另外2例患者因t1加权钆剂和T2加权FLAIR MRI体积无症状增加，1例患者(25%，n = 4)因MRI改变和症状增加(图1)。在首次评估前，患者平均接受了2 - 4剂BEV。在此次评估时，根据临床症状和MRI应答情况停止或继续治疗。
11例(84.6%)患者在治疗过程中症状完全改善。6例患者在BEV开始前3个月内曾有癫痫发作;其中3例为治疗难治性癫痫(定义为两种或两种以上抗癫痫药物难治性)。这些患者的难治性癫痫发作明显改善，其中2例患者的癫痫发作消失。3例有癫痫发作的患者在小剂量方案下均无发作。所有患者均继续抗癫痫药物治疗。治疗期间，9例患者(69%)的WHO-PS(世界卫生组织体能状态)保持不变，3例患者(23%)改善，1例患者(8%)下降(表1和表2)。
所有患者在基线和治疗时均接受了至少1次MRI扫描。根据MRI设备的不同，层厚在0.5 - 2 mm之间。T2加权FLAIR MRI图像显示所有患者脑水肿体积减小。Flair高信号体积相对缩小的中位数为81.1%(7.1- 95.4%)。3例患者(23%)在治疗期间症状和影像学改善后选择性停止治疗后复发。重新开始治疗后，这些患者的水肿体积在影像学上再次减小。所有患者(n = 12)接受了脑部T1加权钆MRI评估，均出现对比增强体积减小。1例患者再次激发后对比剂增强容量略有增加，但同期Flair高信号减少(图2)。
总体而言，治疗耐受性良好，不良事件轻微(表3)。未观察到非预期不良事件。没有3级或更高级别的不良事件。所有患者均不需要因不良事件接受药物治疗。1例患者因2级伤口裂开(经局部治疗成功)而终止治疗。
首次贝伐珠单抗给药至数据库锁定的中位时间为22个月(范围:5 ~ 56个月)。2例患者在随访期间死于原发肿瘤(肺和黑色素瘤)的进展。所有其他患者在数据库锁定时仍然存活，并且仍在随访中。仅1例患者仍在治疗中。
病例1
我们报告了一个33岁的小脑髓母细胞瘤男性患者，他最初在2011年以直立性头痛就诊。2011年行手术切除+放疗(全轴20 × 1.8 Gy +局部10 × 1.8 Gy)， 2013年复发(26 × 2 Gy)。2016年复查MRI可见病灶周围脑水肿，并出现癫痫发作。因此，开始标准剂量7.5 mg/kg贝伐珠单抗和左乙拉西坦治疗，每4周1次。4剂贝伐珠单抗给药后，t2加权FLAIR MRI显示病灶周围水肿减轻，患者不再出现癫痫发作，此后停止治疗。2018年患者再次出现癫痫发作，T2加权FLAIR MRI显示病灶周围水肿增加(a)。尽管增加了抗癫痫药物左乙拉西坦的剂量，患者仍有癫痫发作。因此，开始低剂量贝伐珠单抗方案，每4周100mg(忽略400mg负荷剂量)。给药4次后，由于患者不再出现癫痫发作，并且T2加权FLAIR MRI上观察到体积减小，因此停止治疗(C)。患者每3个月接受1次随访(临床和MRI)。6个月后，T2加权FLAIR MRI显示水肿新增加(D)，促使患者重新开始接受小剂量BEV。再次给药4次后，他的水肿体积再次减小，之后永久停止治疗(E)。停止治疗2个月后，观察到水肿没有增加(F)。直到最后一次随访时(贝伐珠单抗最后一次给药后超过2.5年)，患者仍无症状(图3)。
病例2
第二个病例是一名52岁女性患者，因两处黑色素瘤脑转移于2019年1月和3月接受了SRT。2020年7月(A)，基于T1加权钆和T2加权FLAIR MRI诊断fRNB, 18F-FDG PET-CT发现低代谢点进一步证实。由于左侧额部和顶部头痛，开始小剂量贝伐珠单抗方案，起始剂量为400 mg负荷剂量，之后每4周1次静脉注射100 mg维持剂量。2021年1月，观察到T2加权FLAIR MRI上的水肿减轻(B)。由于腹泻和症状轻微改善，治疗中断。9个月后，由于水肿增加(C)，开始采用新的小剂量方案，负荷剂量为400 mg静脉给药。2022年1月，患者因新发转移病灶接受了SRS，但继续维持BEV。6次维持给药后，BEV因影像学改善而停止(D)。MRI上的水肿是患者黑色素瘤颅内进展的结果，并开始了新的全身治疗方案。停用BEV 6周后，未观察到后续脑水肿增加(E)(图4)。
在这项单中心回顾性病例系列研究中，我们研究了小剂量BEV方案(负荷剂量400 mg，之后每4周100 mg)对诊断为fRNB患者的有效性。共13例患者纳入研究;12例患者原有临床症状改善，MRI显示所有患者水肿体积均缩小。未观察到临床显著的治疗相关不良反应。
局灶性放射性脑坏死(fRNB)是立体定向放疗和放射外科治疗的一种重要且日益常见的晚期不良事件。我们的病例系列证实了文献中的观察结果，表明与SRT相比，SRS后fRNB更常见(13例患者中有10例接受了SRS)。出现症状时，应进行治疗。根据患者的部位和预后，手术清创或全身糖皮质激素是目前的标准治疗方案。贝伐珠单抗已被证明是一种有效的替代药物，避免了长期使用糖皮质激素所带来的副作用。Gonzalez等报道，每2-3周给予5 - 7.5 mg/kg贝伐珠单抗的给药方案可降低FRNB相关的神经认知障碍和脑水肿。后来，一项观察性研究和一项随机对照试验证实了这些发现。然而，直到最近，贝伐珠单抗还没有被广泛应用于首选治疗方案，因为高昂的药物费用仍然是一个重要的障碍。
最近，贝伐珠单抗生物类似药的问世使该药物的使用更容易获得。我们的研究组率先报道了固定的、低剂量贝伐珠单抗方案的效果。我们在表4中总结了所有使用贝伐珠单抗治疗fRNB的现有证据。大多数数据与回顾性病例系列相关，在样本量和患者异质性方面存在重要差异。
本研究纳入了2016—2022年接受过至少1次100 mg贝伐珠单抗静脉给药的13例患者。其中10例患者接受了400 mg的初始负荷剂量，之后每月接受100 mg的维持剂量。18F-FDG PET-CT有助于fRNB与脑转移瘤的鉴别诊断。这与最近的综述一致，但仍需进一步研究。虽然研究人群的原发病存在异质性，但所有患者均为SRS/SRT治疗后出现的fRNB。在这一人群中，92%的患者人群出现了临床症状改善。有癫痫发作的患者经抗癫痫药物联合小剂量贝伐珠单抗治疗后几乎均无癫痫发作，其中包括2例难治性癫痫发作患者。在开始BEV后，所有患者的t2加权FLAIR MRI上的脑水肿体积均有影像学减小。这些发现与其他关于小剂量贝伐珠单抗治疗fRNB的报道相符(完整概述见表4)。
我们首先报告了固定剂量方案的结果，而不是基于体重的给药方案。该方案中使用的固定剂量一般耐受性良好，仅有轻度不良事件，未观察到新的安全性迹象。几乎所有患者(10 / 13)接受了初始负荷剂量，在第一次评估(= 3个月后)之前接受了至少两次维持剂量(100 mg)以决定是否继续治疗。这与文献中描述的情况一致(2-4个初始BEV疗程，均采用较低剂量和常规剂量)。如果观察到MRI成像有显著获益，并且症状改善而不再需要皮质类固醇，我们将与患者讨论中断治疗的可能性。可根据患者症状和影像学检查进一步给予剂量。
尽管这项回顾性单中心数据收集的患者数量有限，但我们的初步数据表明，低剂量贝伐珠单抗方案(静脉注射400 mg固定负荷剂量和每4周100 mg维持剂量)可以是有症状的fRNB的一个简单而有效的治疗选择。虽然该设计有其固有的偏倚风险，但我们认为本文中描述的真实世界经验表明，在接受该治疗方案的所有患者中，均有统一的和有临床意义的活性。未来应在前瞻性临床试验的背景下收集更多有关主要病理结局的数据。根据我们的结果，这一方案是一种有效的节约成本的替代方案，尤其是在贝伐珠单抗生物类似药的近期上市和随后的药物成本降低的情况下。因此，我们将该方案调整为不适合神经外科切除的fRNB的机构标准治疗方案。
我们的初步数据表明，小剂量贝伐珠单抗治疗fRNB是标准剂量贝伐珠单抗的有效和低成本替代方案，与长期使用大剂量皮质类固醇相比，可能有更少的副作用。18F-FDG PET/CT可作为鉴别fRNB与恶性脑病灶复发或转移的有效辅助影像学检查方法。需要进一步的研究在更大规模的研究和同质患者队列中前瞻性地验证这一低剂量治疗方案。
小剂量BEV固定方案可作为fRNB患者的一种耐受性良好且经济有效的替代治疗方案，值得进一步研究。
