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a 海南大学药学院, 海口; 海南大学李松院士工作站（药学院),三亚
摘要
严重发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）是一种蜱传病毒，可引起严重发热血小板减少综合征，该病主要表现为发热和出血，并可能伴有严重的神经系统症状。目前，尚无批准用于该适应症的特异性抗病毒药物。基于此，我们在本研究中主要关注维生素D类似物是否在体内外水平均可有效抑制SFTSV。体外研究表明，维生素D类似物能够以剂量依赖的方式抑制病毒RNA复制、空斑形成和蛋白质表达。体内研究表明，维生素D类似物度骨化醇和阿尔法骨化醇均可显著提高致死剂量SFTSV感染的ICR乳鼠的存活率，并降低BALB/c成鼠血液中的SFTSV载量。加药时序实验表明，维生素D类似物主要在SFTSV感染的进入后阶段发挥作用。然而，在RIG-I缺陷的Huh7.5细胞中，未观察到维生素D类似物对SFTSV感染引起的细胞病变具有保护作用，同时，服用维生素D类似物并未提高成年A129小鼠的存活率或降低其血液中的病毒载量。进一步，我们利用转录组测序对维生素D类似物的抗病毒机制解析，提示阿法骨化醇可能通过激活宿主天然免疫反应发挥抗病毒作用。为了拓展维生素D类似物的应用范围，我们开展了体内外水平的药物联用实验，结果表明维生素D类似物和T-705在细胞水平具有协同作用，且阿尔法骨化醇和T-705组合物在小鼠中疗效也显著增强。这项研究证实了维生素 D 类似物具有抗SFTSV潜力，并表明它们可能与用于治疗SFTSV感染的其他化合物具有协同作用。
图 1. 维生素D类似物与T-705的体外抗病毒活性。
图 2. 病毒RNA、病毒颗粒和病毒蛋白抑制实验。
图 3. 度骨化醇和阿法骨化醇在1日龄ICR乳鼠和6周龄BALB/c成鼠中对SFTSV感染的治疗效果。
Fig. 4. Time-of-addition assay.
Fig. 5. Mechanism of antiviral action of vitamin D derivatives depends on innate immunity.
图 6. 在体外和体内试验中维生素D衍生物与T-705联用可协同抑制SFTSV感染。
Notes: a, Half-maximal effective concentration; b, Half-maximal cytotoxic concentration; c - means that EC50 cannot be calculated.
图 S1. 维生素D及其类似物在Huh7细胞中的抗病毒活性。
图 S2. 维生素D类生物以剂量依赖方式抑制SFTSV蛋白的表达。
图 S3. 6周龄BALB/c小鼠服用维生素D类生物的体重变化。
Fig. S4. Antiviral effects of T-705 in Huh7.5 cells.
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