a 中国科学院生物安全大科学研究中心，武汉病毒所新发传染病研究中心
b 中国科学院大学
RNA的转录后修饰在真核生物中非常常见，到目前为止报道的RNA修饰有170多种。其中，m5C修饰已被证实存在于tRNA，rRNA和mRNA中，用于调控RNA结构和功能。越来越多的证据表明，甲基转移酶NSUN2催化病毒 RNA 上的m5C修饰对不同病毒的复制至关重要。尽管m5C修饰对于RNA代谢的一些功能已被证实，但NSUN2在调控病毒复制方面的其他潜在作用在很大程度上仍不为人知。在本研究中，我们发现EV71基因组上存在m5C修饰，并在EV71感染后m5C甲基转移酶NSUN2表达显著上调，其定位从细胞核转移至细胞质。我们证实了NSUN2是催化EV71 RNA上m5C修饰的甲基转移酶，能促进EV71的复制以及病毒RNA核糖体的加载，敲低NUSN2抑制了EV71的病毒复制和组装，EV71基因组上m5C修饰位点突变后显著减弱了病毒复制。同时，EV71 RNA的m5C修饰增强了病毒蛋白的翻译，促进了病毒RNA的稳定性。此外，NSUN2与EV71 VP1互作抑制其K48泛素化促进VP1稳定性。在AG6乳鼠中，与WT EV71相比，m5C修饰缺陷毒株的致病性显着减弱。综上所述，NSUN2和m5C修饰在EV71生命周期中发挥着多重作用。我们解析了NSUN2介导的调控EV71 复制的不同途径，证实了NSUN2催化的EV71 RNA上的m5C修饰对病毒复制和致病性非常重要。
图1 肠病毒71型（EV71）RNA含有m5C修饰，EV71感染改变了与m5C相关的蛋白质
图6 阐明NSUN2和m5C修饰如何调控EV71复制的分子机制的示意图
图S1 DNMT2、ALYREF和YBX1不影响EV71复制
图S2 m5C修饰促进EV71复制
图S3 NSUN2以RNA非依赖性方式结合VP1并抑制其K48泛素化
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