皮肤病理学非常复杂，与皮肤细胞外基质（ECM）的变化密切相关。细胞外基质是皮肤结构的核心，是由蛋白质、蛋白多糖和其他分子组成的动态网络，可提供结构支撑、促进组织完整性并调节细胞行为，包括细胞迁移、生长、分化、增殖和存活（Kular 等人，2014 年）。因此，细胞与周围ECM之间的协调互动对皮肤的功能至关重要。ECM受制于蛋白质和组织依赖性的持续合成和降解平衡，在病理条件下（Iozzo和Gubbiotti，2018年）和衰老过程中（Statzer等人，2023年）会受到干扰。ECM蛋白被酶降解后，会释放出小分子生物活性肽，即所谓的“基质因子”（matrikines），这些肽发挥着多方面的（病理）生理作用，影响着细胞信号传导、细胞行为以及组织稳态。“matrikines”一词是由Maquart等人提出的，其最初的定义是指ECM大分子部分蛋白水解后释放出的肽，能够发展细胞活动（Maquart等人，2004年）。在此，我们采用加加尔（Gaggar）和韦廷顿（Weathington）的扩展定义，即基质蛋白必须符合以下三个标准。- 首先，母链代表从较大的ECM大分子中衍生出来的生物分子（见第2节）。
- 其次，基质蛋白是通过酶解、化学或其他形式的裂解从前体分子中衍生出来的，因此可以在体外生产，并在必要时重新引入体内进行治疗。
- 第三，也是最后一点，基质因子在细胞或细胞受体上显示生物活性，与原始母体分子的特性无关（Gaggar和Weathington，2016年）。
在皮肤中，已发现多种基质因子参与病理状况，并已对黑色素瘤、伤口愈合、炎症性疾病和皮肤老化过程进行了研究（Jariwala等人，2022年；Sivaraman和Shanthi，2018年）。在这种情况下，人们发现了它们的治疗潜力，例如，它们可以通过促进细胞迁移和ECM沉积来加速伤口愈合，通过调节细胞因子的产生来减轻炎症，以及通过刺激胶原蛋白的合成来恢复老化皮肤的活力。这篇综述文章全面概述了皮肤中的基质因子，包括它们在ECM中的母体分子、药理作用、在皮肤病理中的作用及其治疗潜力。
皮肤ECM是一种非常复杂的多组分结构，在其组装过程中涉及大量不同的专业蛋白质，这些蛋白质又可细分为纤维形成蛋白和非纤维形成蛋白（Jarvelainen等人，2009年）。
纤维胶原、弹性蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白构成了纤维形成ECM蛋白的主要类别，它们形成了相互连接的纤维网络，主要负责ECM的物理特性（Frantz等人，2010年；B. Sun，2021年）。非纤维形成蛋白包括非纤维胶原、蛋白聚糖、巢原蛋白和基质细胞蛋白（Pfisterer等人，2021年）。虽然这些不同类别的蛋白质在ECM中乍看之下杂乱无章，但它们具有针对特定蛋白质和组织的独特、严格而又动态的排列模式，这对它们的生物活性以及皮肤功能至关重要。皮肤ECM成分（图1）主要由真皮成纤维细胞形成，具有非常特殊的意义。- 例如，它们通过所谓的基底膜将表皮基底层与真皮层连接起来，基底膜是一层由确定的ECM纤维组成的薄层。基底膜稳定、固定和限制上覆组织层，通过信号活动参与细胞调节，是一道机械屏障，可在一定程度上防止病原体、其他环境侵害物或恶性转化细胞进入更深的组织层（J. Chang和Chaudhuri，2019年；Rousselle 等人，2022年）。
此外，真皮层ECM通过蛋白质胶原蛋白和弹性蛋白形成渗透真皮层的较大纤维，赋予皮肤韧性和弹性等物理特性（Nystrom和Bruckner-Tuderman，2019年）。除了结构功能外，皮肤ECM还对真皮成纤维细胞的增殖、迁移、新陈代谢和存活具有调节作用，并在协调伤口愈合方面发挥着重要作用。因此，ECM平衡的破坏会导致各种皮肤病的发病机制（Tracy等人，2016年）。下文将介绍主要的ECM蛋白类别（即形成基质因子的母体分子）及其在皮肤中的作用。异质胶原蛋白家族是人体中含量最丰富的蛋白质类别，约占蛋白质总量的30%，占皮肤干重的75%（Shoulders和Raines，2009年）。
迄今为止，已发现28种不同的胶原蛋白存在于不同组织和器官的ECM中，各种同构体和超分子结构进一步增加了胶原蛋白的多样性（Ricard-Blum，2011年）。胶原蛋白还可形成更高阶的排列，如胶原纤维或网络，它们可由多种类型的胶原蛋白组成，表面还结合有其他分子，如糖蛋白、蛋白聚糖或质膜受体（如整合素）（Holmes等人，2018年）。在皮肤中，胶原纤维构建了一个结构支架（图1），主要负责拉伸强度和机械支撑，这体现在机械力在胶原纤维结构的沉积和发展中发挥了作用。与其他组织相比，皮肤中的胶原纤维组织化程度不高，密度较低，而且更替率较高（Siadat和Ruberti，2023年）。皮肤中胶原蛋白系统的这一重塑过程对于产生基质因子和皮肤老化的进展至关重要，因为随着年龄的增长，胶原蛋白的生物合成会减少，降解会增加，从而导致胶原纤维支离破碎、分布粗糙，进而产生明显的老化迹象，如皱纹和皮肤粗糙（Shin等人，2019年）。迄今为止，已在皮肤中发现超过20种类型的胶原蛋白，其类型、分布和超分子结构因皮肤中的位置而有很大不同，其中纤维胶原蛋白I型（70-75%）、III型（18-21%）和V型（6-8%）占成人皮肤胶原蛋白总量的大部分，或者更准确地说，占真皮层间质的大部分（Nystrom和Bruckner-Tuderman，2019年；L. T. Smith等人，1986年）。在表皮和真皮之间的基底膜中，网络形成型胶原蛋白IV型占主导地位，此外还存在胶原蛋白VII型（锚定成纤维成分）、XVII型（跨膜性胶原）和XVIII型（多聚蛋白）（Roig-Rosello和Rousselle，2020年）。此外，据报道，在皮肤ECM中发现了数量较少的具有中断三螺旋（FACIT）类型IX、XII、XIV、XVI、XIX、XX和XXII的纤维相关胶原、珠状丝状形成胶原类型VI、网状形成胶原类型VIII、XI、XXIV和XXVII的原纤维胶原、多聚蛋白（具有中断的多个三螺旋结构域）胶原类型XV和胶原类型XXVIII（Huang et al.，2022年；Theocharidis和Connelly，2019年）。迄今发现的所有跨膜胶原，即XIII、XVII、XXIII和XXV型，都在皮肤中表达，由于其独特的位置，在细胞内和ECM中以双向方式积极影响分子过程（Nystrom和Kiritsi，2021年）。这些跨膜胶原的外结构域可在细胞内和细胞外根据组织的不同程度脱落，游离的外结构域作为一种基质因子，既可承担生理功能，也可参与病理状态（Veit等人，2007年）。
弹性纤维由不溶于水的弹性蛋白内核（约占成熟纤维的90%）和周围富含纤维素的微纤维（主要含有纤维素-1）组成（图1）。
弹性纤维存在于多种结缔组织中，包括皮肤、肺、弹性韧带和主要血管，它们赋予这些组织弹性和韧性（Heinz，2021年）。虽然弹性蛋白只占真皮蛋白质总量的5%（Starcher，1977年），但它在皮肤平衡中发挥着重要作用。在皮肤中，成纤维细胞和角质形成细胞以其单体前体特罗波弹性蛋白的不同异构体形式合成弹性蛋白，随后分泌到细胞外空间，在那里形成成熟的弹性蛋白和弹性纤维（Heinz，2020年）。在健康组织中，弹性蛋白几乎不发生新陈代谢，半衰期大于70年（Shapiro等人，1991年）。然而，由于组织退化等内在因素和外在环境因素引起的衰老过程，弹性蛋白在生物体的一生中会累积损伤，从而释放出基质因子（也称为弹性因子）（Heinz，2021年）。2.3.1 纤连蛋白
纤连蛋白（FN）通常是由两个几乎相同的约250kDa的亚基组成的二聚体，通过二硫桥在其C端附近共价连接，每个亚基由三个FN重复单元构成（图1）（Singh等人，2010年）。
在此基础上，不溶性粘弹性纤维在FN成纤过程中形成，并沉积在ECM中（Schwarzbauer和DeSimone，2011年）。FN是机械传导信号的重要因素，介导一系列细胞与ECM的相互作用，也是脊椎动物细胞粘附、迁移、生长、分化和整体组织发育的重要因素（Dalton和Lemmon，2021年）。它以20种已确定的同种异构体形式在多种类型细胞中表达，这些异构体对各自的细胞具有特异性，在细胞粘附和配体结合方面具有不同的功能，溶解度也各不相同，对不同的信号通路产生影响（Patten和Wang，2021年）。此外，FN还能自我结合并与其他ECM分子结合，如胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖、腱生蛋白和纤维蛋白，具体取决于其同工酶（Dalton和Lemmon，2021年；Zollinger和Smith，2017年）。在皮肤中，它在伤口愈合中发挥关键作用，与纤维化疾病有关，并可能在衰老中发挥作用（Antia等人，2008年；Gimeno等人，2022年；Muro等人，2003年）。
层粘连蛋白是另一个主要存在于基底膜中的ECM糖蛋白家族，可形成聚合网络并与其他基质蛋白以及细胞表面受体相互作用（图1）（Miner，2008年）。
它们是交叉或T型异源三聚体，具有共同的结构域，由一条α-、一条β-和一条γ-链组成，每个基因都有多种形式。单个链的这种变异性产生了不同的层粘连蛋白，它们在特定组织中分布（Durbeej，2010年）。层粘连蛋白与细胞分化、增殖、移动、锚定和凋亡的调节有关，并在许多组织中发挥重要功能（Paez等人，2007年）。在皮肤中，层粘连蛋白，尤其是专门由基底角质形成细胞产生的层粘连蛋白-332，是真皮-表皮交界处的重要结构成分，突变和自身免疫可导致严重的大疱性皮肤病，如交界性表皮松解症（Aumailley，2021年；Patzelt和Schmidt，2023年）。此外，层粘连蛋白在伤口愈合中发挥着重要作用，受伤后表皮角质细胞中的层粘连蛋白表达上调，而且层粘连蛋白-332是基底膜的第一种沉积在伤口床的成分（Rousselle等人，2019年）。
tenascin家族是基质细胞蛋白的一个亚群，由四种糖蛋白组成，分别是tenascin-C、-R、-X和-W，在发育和成年过程中表现出独立的表达模式和严格的表达调控（图1）（Cardenas-Leon等人，2022年）。
在皮肤的ECM中，tenascin-C尤其引人关注，因为它通过激活细胞表面的表皮生长因子和封闭生长因子来调节真皮层的细胞增殖，并参与伤口愈合（Raja等人，2023年；A. Wells等人，2016年）。此外，tenascin-C在皮肤老化过程中似乎也很重要。它通过激活TGF-β信号通路导致I型胶原蛋白的表达增加，而且与年轻组织相比，它在老化皮肤中的下调已被证实，基于这一事实，可以断定它在皮肤老化过程中皮肤ECM完整性下降中的作用（Y. E. Choi等人，2020年）。然而，从病理学角度来看，腱生蛋白与多种皮肤疾病有关。Tenascin-C与纤维化和炎症性皮肤病（如银屑病和特应性皮炎）有关，皮肤肿瘤中也发现了tenascin-C水平升高的现象（Bhattacharyya等人，2022年；Cai等人，2023年；Ogawa等人，2005年）。
蛋白多糖是糖蛋白的一个亚类，由一个核心蛋白和一个或多个共价连接的糖胺聚糖（GAG）链组成（图1）（Merry等人，2022年）。
根据组织的不同，蛋白多糖之间及其与其他分子之间的相互作用以及各种蛋白多糖的功能也多种多样（Iozzo和Schaefer，2015年）。在皮肤中，蛋白聚糖（如versican、decorin和perlecan）对于保水和水合、正确的结构组织和整体组织功能至关重要，此外，它们还参与病理生理过程，尤其是伤口愈合失调导致的病变，如纤维化和瘢痕、炎症和慢性伤口（M. M. Smith和Melrose，2015年）。- 例如，一种大型硫酸软骨素蛋白多糖versican被发现在皮肤黑色素瘤中过度表达，这表明它在黑色素瘤的发病机制中发挥了作用（Gambichler等人，2008年）。
- 另一种硫酸软骨素蛋白多糖CSPG4也被确定为黑色素瘤发展过程中的恶性因素（Price等人，2011年）。
- 相反，一种富含小亮氨酸的蛋白多糖lumican对黑色素瘤有保护作用，在小鼠体内研究中已被证明能抑制黑色素瘤的生长和转移（Karamanou等人，2021年）。
在皮肤方面，蛋白多糖的表达和分解与年龄有关，可能与皮肤老化症状的加剧有关，含有蛋白多糖的护肤品已被作为抗衰老产品进行推广（Carrino等人，2011年；Dos Santos等人，2016年；Ruiz Martinez等人，2020年）。
理论上，基质因子可通过酶降解从体内任何ECM成分中释放出来（图2）。
事实上，大多数甚至所有ECM蛋白的生物活性片段都能被多个蛋白酶家族从其母体分子中分解出来。这自然就产生了种类繁多、性质各异的多肽，它们可能就是基质因子。胶原蛋白衍生基质因子已在体内发现，并经常与病理状况相关联，这也是它们被用作诊断生物标志物的原因。
具体到皮肤，胶原蛋白基质因子被研究为皮肤纤维化、慢性炎症性皮肤病（如银屑病和特应性皮炎）以及皮肤恶性黑色素瘤的标志物（Holm Nielsen等人，2023年；Vassiliadis等人，2011年）。虽然尚未对所列的许多肽在皮肤中的出现和作用进行研究，但它们的母体胶原蛋白存在于皮肤中，这就为基质因子也存在于皮肤中创造了机会。有关内源性胶原基质因子的皮肤研究主要包括它们在血管生成和癌症中的参与。- 研究发现，一些胶原基质因子具有抗血管生成的特性，是抗肿瘤因子的代表。这些基质因子的基本药理机制和靶点各不相同。可通过阻断细胞周期抑制癌细胞增殖并诱导其凋亡，或通过抑制蛋白水解级联防止其迁移，从而直接靶向癌细胞。
此外，基质因子可减少肿瘤诱导的血管生成、活性氧和细胞因子的产生以及促血管生成生长因子的分泌。这些作用主要是由于基质因子与整合素（介导细胞内信号传导的细胞表面受体）结合所致（Monboisse等人，2014年）。此外，胶原蛋白肽还特别用于皮肤抗衰老领域（Maia Campos等人，2019年；Pu等人，2023年）。为此，通常通过酶法降解动物源明胶（如鱼肉、猪肉、牛肉）获得肽混合物，然后局部或口服给药，目的是通过增加皮肤弹性和去除皱纹来延缓皮肤衰老和改善皮肤结构。根据肽的来源和提取方法，这类肽混合物含有大量不同种类的肽，其中大部分可能都不是母肽，因此其抗衰老效果非常值得怀疑。有关这一主题的更多信息，请参阅第4.3节“皮肤老化”。
弹性蛋白在蛋白水解降解时主要从分子的疏水结构域释放出来，对各种生理过程产生影响（Debelle和Tamburro，1999年；Heinz，2020年）。
- 例如，它们可促进血管生成（Robinet等人，2005年）并调节细胞活动，包括细胞粘附、迁移、趋化、蛋白酶激活、增殖和凋亡（Antonicelli等人，2007年；Jung等人，1998年；Maquart等人，2004年；Moroy等人，2005年）。尤其是含有（x）GxxPG（x）矩阵的弹性蛋白激酶具有生物活性。这种肽采用第八型β转构象，有利于与弹性蛋白受体复合物中的弹性蛋白结合蛋白相互作用，从而促进弹性因子的作用（Brassart等人，2001年；Mecham等人，1997年）。
总之，弹性纤维在老化或局部炎症时被弹性蛋白酶裂解导致功能受损，再加上弹性蛋白激酶刺激的生物过程，导致了皮肤病理状况的发展、调节和恶化，如皮肤癌（黑色素瘤）和日光性弹性疾病（皮肤光老化）（Antonicelli等人，2007年）以及心血管疾病，包括动脉粥样硬化（Maurice等人，2013年）和肺气肿（Houghton等人，2006年）。ECM的成分多种多样，可能会产生各种不同的基质因子，但与胶原蛋白和弹性蛋白中的基质因子相比，这些基质因子的数量较少。
这些基质因子及其生物效应，主要集中在纤连蛋白、层粘连蛋白、腱生蛋白-C 和蛋白聚糖。
皮肤癌是最常见的癌症类型，占所有癌症诊断的三分之一，由于社会老龄化和日光浴生活方式导致的紫外线辐射增加，以及与臭氧消耗相关的气候变化，皮肤癌的发病率正在上升（Urban等人，2021年）。
最常见的皮肤癌—基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌—都是非黑色素瘤性的，只要早期诊断和治疗，通常都能很好地治愈。另一方面，恶性黑色素瘤仅占所有恶性皮肤癌的2%，但由于转移的可能性很大，其死亡率仍是所有皮肤病中最高的（Linares等人，2015年；Timar和Ladanyi，2022年）。
伤口愈合是修复受伤组织的一个极其复杂和动态的过程，在这一过程中，大量细胞过程密切协调，以确保伤口愈合的正确进行。
伤口愈合受损会导致纤维化组织（即疤痕）或慢性伤口的过度形成，给患者带来沉重负担（Wilkinson和Hardman，2020年）。慢性炎症性皮肤病是常见的皮肤病变，给患者带来沉重负担。
特应性皮炎和银屑病是最常见的皮肤病，由于环境因素和遗传因素，这两种疾病在全球的发病率都在上升（Pezzolo和Naldi，2020年）。促炎细胞因子在皮肤炎症的发展中起着关键作用。它们在感染或受伤后产生，并被死亡细胞和迁移的免疫细胞释放的蛋白酶激活（Henry等人，2016年）。这些蛋白酶还能降解ECM大分子，产生matrikines，这反过来又会产生放大促炎效应（图2）。
皮肤在衰老过程中会发生变化，导致皱纹形成、弹性丧失、色素沉着不均和变薄（Zouboulis等人，2019年）。
这一过程可分为内在皮肤衰老，即与寿命延长相关的按时间顺序的衰老过程，以及外在皮肤衰老，这主要取决于暴露在紫外线下（光老化），但也取决于吸烟、污染和其他生活方式因素（Farage等人，2008年）。衰老的临床症状基于皮肤结构完整性的丧失，这主要是由于ECM的两个主要成分胶原蛋白和弹性蛋白的变化。这些蛋白质的合成减少和降解增加导致真皮胶原蛋白的密度、厚度和组织减少，弹性纤维由于断裂而功能减弱（H.Lee等人，2021年）。皮肤光老化的特点是MMPs上调，这是紫外线照射的直接后果，而MMPs上调又会导致弹性蛋白和胶原蛋白的裂解增强（Fisher等人，1996年），并释放出可发挥不同生物活性的matrikines（Mora Huertas等人，2016年）。这不仅会导致胶原蛋白和弹力纤维的功能受损，而且可能会通过由基质因子介导的负面效应加剧局部组织损伤，包括进一步上调ECM降解蛋白酶（图2）（Antonicelli等人，2007年；Mora Huertas等人，2016年）。市场上有许多含有肽水解物或特定肽的药妆产品，既有口服补充剂，也有外用药膏，声称能使皮肤恢复青春，即延缓皮肤衰老和改善老化皮肤的结构。然而，只有少数几种基质因子因刺激ECM蛋白合成的能力得到了实际研究。许多科学研究也对胶原蛋白水解物和肽的口服应用进行了调查（Barati等人，2020年；Campos等人，2023年）。然而，我们认为，对此类口服抗衰老制剂的持续正面报道应持批判态度，原因有以下几点。- 首先，此类配方中使用的多肽混合物定义不清，来源各异，提取方法也不尽相同，其中一些混合物的作用机制特征不充分，而且经常与其他抗衰老制剂结合使用。
- 此外，用于测试此类肽效果的模型系统和测量结果各不相同，因此很难对不同研究进行比较，数据也不确定。
- 另外，值得一提的是，完整的多肽由于其分子质量高（> 500 Da）（Bos和Meinardi，2000年）、亲水性强（L.-y. Long等人，2020年）和易被酶降解，通常在被动皮肤吸收或胃肠道吸收方面表现不佳。
总之，有必要开展进一步的研究，以揭示基质因子的作用机制及其局部和胃肠道吸收和渗透，这是基质因子在人体内发挥嫩肤功效的先决条件。
皮肤的ECM是一种极其复杂的结构，由大量大分子组成，除了为细胞提供结构支持外，还承担着重要的功能性任务。
它并不是一个刚性的支架，而是会发生动态变化，通过蛋白质成分的蛋白水解形成基质因子。基质因子在细胞信号传导、组织重塑和修复以及炎症反应中发挥着多方面的（病理）生理作用。基质因子能影响在黑色素瘤、伤口愈合、炎症性皮肤病和皮肤老化等各种皮肤病中起关键作用的关键细胞过程，这使基质因子成为治疗这些疾病的有前途的药物，不仅能对症治疗，还能解决潜在的生理失衡问题。然而，要了解它们的作用机制、潜在的副作用以及对皮肤健康的长期影响，还需要进行更多的研究。如果能成功开发并将其纳入治疗策略，那么基质因子将有助于采用更多样化的方法来治疗皮肤病，并减轻这些疾病给全球医疗保健系统造成的总体负担。![]()
图1. 皮肤细胞外基质中最相关的蛋白质概览。
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图2. 皮肤中的基质因子。基质因子是通过酶切割其母体细胞外基质蛋白（包括胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖、纤维连接蛋白、层粘连蛋白和腱生蛋白）形成的，对黑色素瘤、伤口愈合、炎症性皮肤病和皮肤衰老等皮肤病理的进展具有积极的治疗（+）或消极的（-）作用。列出了不同皮肤病理中涉及的最相关的基质因子。
