皮肤科中光动力疗法的现有适应症及潜在应用

文摘   健康   2024-10-14 12:00   吉林  

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本文内容源自  Balakirski G, Lehmann P, Szeimies RM, Hofmann SC. Photodynamic therapy in dermatology: established and new indications. J Dtsch Dermatol Ges. 2024 Sep 3. doi: 10.1111/ddg.15464. Epub ahead of print. PMID: 39226531.


第一部分:光动力疗法的基本原理和机制


光化学疗法以光化反应为基础。光敏剂分子被光能激发,并将能量转移给分子氧。由此产生的活性氧是PDT产生细胞毒性和效果的主要原因。

1、辐射源

表1. 当前常见的PDT方法。

非相干宽带辐射源外,长脉冲染料激光器、LED系统和闪光灯也是潜在的光导治疗辐射源。自然太阳辐射也可以作为一种有效的辐射源。
2、光敏剂

5-氨基酮戊酸(5-ALA)及其甲酯(MAL)是皮肤科常用的光敏剂。目前,市场上有多种不同基质的配方。

表2. 目前市售的光敏剂配方。

3、各种疗法的优缺点

日光光导疗法的主要缺点是对天气条件的依赖性和失控性,因为该疗法基本上是由患者自己完成的。
  • 在德国,由于酶促卟啉的形成需要至少10℃的外部温度,因此冬季通常无法进行这种治疗。
  • 在阴雨天气,即使在夏天也无法进行治疗。
  • 此外,还应考虑到过大的风力可能会使皮肤温度降低而影响光动力疗法的疗效。
不过,人工日光透射疗法(ADL-PDT)是在室内进行的,因此季节和气象条件对其没有影响图1、图2
这两种方法的主要优点是照射时无痛苦。
相比之下,传统光导疗法的主要缺点是照射时疼痛图3
造成不同程度疼痛的原因是孵育时间导致原卟啉IX(PPIX)在细胞内合成后扩散:
  • 在传统的光导疗法中,PPIX在3小时的孵育过程中通过外向转移进入细胞间隙。
  • 在那里,敏化剂被游离的神经末梢吸收,从而在随后的照射过程中直接激活疼痛。
然而,在日光或人造日光光导疗法中,照射与受影响的角朊细胞线粒体中的PPIX合成同时进行。
因此,光动力效应直接作用于目标部位,不会对邻近的痛觉介导神经纤维产生敏化作用。
传统光导疗法的一个优势是研究情况良好,每个适应症都有既定的数据。

关于传统(红光)光化学疗法的疗效,目前已有大量关于皮肤肿瘤适应症的研究数据。这种疗法的缺点是照射时有时会有明显的疼痛感。

图1. 使用人工辐射源在手背进行日光光导治疗。在刮除角化过度的皮肤后,使用20% 5-ALA乳霜进行1小时的避光孵育。随后,将辐射源放置在距离需要照射的皮肤区域约40厘米处。

图2. 使用Medisun®日光9000光源舱,用人工辐射源在头面部应用日光光导疗法。由于辐射源与患者的距离相同,因此必须保证均匀照射。

图3. 使用10% 5-ALA乳霜进行红光光疗几天后,出现弥漫性红斑和部分出血结痂。

第二部分:临床标签内 适应症


1、日光性角化病


传统光导疗法和日光光导疗法对光化性角化病或区域癌变都很有效。对于光化性唇炎,使用点阵剥脱激光(激光辅助光导疗法)对嘴唇进行预处理可显著提高治疗效果。

2、鲍温氏病

在许多国家(包括德国),传统的MAL-PDT已被批准用于治疗鲍温氏病。为了达到最佳治疗效果,建议使用两个周期,间隔一周。
3、基底细胞癌

使用5-ALA或MAL的传统光导光疗对小的浅表BCC(直径小于10毫米)有效,如果存在手术切除禁忌症,也可以选择这种方法。

第三部分:新的超适应症 使用



除了传统的皮肤肿瘤光导疗法适应症外,还有几个相对较新的应用领域。
  • 例如,光动力疗法治疗了难治性寻常疣和尖锐湿疣。此外,还有成功治疗非典型分枝杆菌病和皮肤利什曼病的经验报告。PDT还可用于美容医学,通过刺激真皮层新胶原生成,改善皮肤质地,减少细小皱纹。

但必须注意的是,这些都是标签外疗法。

 传染病 
1、寻常疣和足底疣

虽然病毒性尖锐湿疣的治疗方法很多,而且经常可以观察到病毒性尖锐湿疣会自发消退,但在某些部位(如足底或掌周),病毒性尖锐湿疣可能会对治疗产生耐药性,并给患者造成很大的心理压力。
通过光动力疗法治疗病毒疣的病例报告和临床研究不胜枚举。
  • 一般来说,传统的红光光导疗法使用20%的5-ALA。经过3到6次治疗周期,每次间隔一周后,疗效显著。
  • 2022年进行的一项荟萃分析表明,与安慰剂或使用各种激光系统和冷冻疗法相比,PDT治疗手掌和足底疣的效果明显更佳。
总的来说,使用MAL进行红光光导治疗也有效果,但完全清除病灶的情况略少于使用5-ALA的情况。这是因为5-ALA对组织的渗透更深。
光动力疗法对病毒性尖锐湿疣的作用模式可能是通过诱导角朊细胞坏死和凋亡以及随后的CD4+和CD8+T细胞浸润来激活免疫系统。
据描述,强烈的局部炎症反应和疼痛是光动力疗法治疗寻常疣最常见的副作用。

使用20% 5-ALA的红光光导疗法已证明对寻常疣有效。通常需要3到6次治疗,每次间隔一周,才能彻底清除病灶。

2、尖锐湿疣

鉴于5-ALA对感染人类乳头状瘤病毒的角质形成细胞具有很高的亲和力,光导光疗也可用于尖锐湿疣。

有几项临床研究比较了光动力疗法和其他疗法的疗效。
虽然有个别报道使用了MAL,但在绝大多数病例中,20%的5-ALA与红光(632.8 纳米)联合使用可获得有效治疗。
与寻常疣的治疗方法类似,文献中也描述了间隔一周的几个光动力疗法周期,通常3次治疗就能达到最佳疗效。
总体而言,光动力疗法对尖锐湿疣的疗效与二氧化碳激光、电灼或局部三氯乙酸治疗相似,前提是达到充分的角质溶解并清除所有病毒颗粒。
光动力疗法后的复发率似乎明显降低,这可能是因为光动力疗法激活了局部免疫系统。
由于现有研究的不一致性,目前的欧洲生殖器疣治疗指南只推荐将光导光疗作为二线疗法。
  • 尽管文献中描述了光动力疗法在尖锐湿疣治疗中的良好耐受性,但与手术相关的疼痛应被视为生殖器部位治疗可行性的限制因素。
  • 此外,对肛门生殖器部位的患处进行照射也是一项挑战,而且由于肛门粘膜同时受累而造成再次感染的情况也很常见。

光动力疗法治疗尖锐湿疣的疗效与其他疗法相似,但复发率明显较低。不过,由于会产生强烈的疼痛感,在日常临床实践中,这种方法的使用范围非常有限。

3、皮肤利什曼病

一些病例报告和临床研究描述了光动力疗法在皮肤利什曼病中的成功应用。

不同的光敏剂(如5-ALA、MAL、姜黄素或金丝桃素)和不同的波长已被用于该适应症。
  • 在一项安慰剂对照试验中,红光光导疗法(633纳米)与10%的5-ALA搭配使用,每周使用4次,证明对治疗由大利什曼病引起的小病灶(直径小于2厘米)非常有效。
  • 该疗法的效果明显优于使用含15%对霉素和12%甲基苄索氯铵的药膏以及安慰剂的局部疗法。
此外,日光光导疗法和绿光(543-548纳米)光导疗法也被认为有效。
治疗也是每周进行1次,需要五到七个疗程才能完全清除病灶。
皮肤利什曼病光导疗法的确切作用模式尚不清楚,尤其是在利什曼病没有血红素合成酶的背景下。
现有的体外数据显示,原卟啉IX在非主凝集体中的累积剂量太低,不足以在光动力疗法期间中和非主凝集体。因此,我们推测是复杂的免疫反应导致了病变的清除。
鉴于在“新世界”利什曼病中必须考虑到内脏和粘膜受累的风险增加,在这些病例中应根据指南优先考虑系统治疗。
不过,即使在这些病例中,PDT也可用作辅助治疗,以加速病灶的清除。相反,PDT可作为“旧世界”利什曼病的单一疗法。

红光、绿光或日光光导疗法配合10% 5-ALA,是治疗“旧世界”利什曼病的合适疗法。通常,需要进行五到七次治疗,每次间隔一周,才能完全清除病灶。

4、非典型分枝杆菌病

皮肤非典型分枝杆菌病由非结核分枝杆菌引起,通常需要长期抗结核治疗。因此,应建立替代疗法。

  • 研究表明,使用5-ALA的红光光导疗法可在体外通过形成活性氧杀死非结核分枝杆菌,如海洋分枝杆菌或脓肿分枝杆菌。在小鼠的动物实验中也获得了类似的结果。
  • 此外,还有关于5-ALA或MAL-PDT成功治疗皮肤非典型分枝杆菌病的个案报告。经过数次治疗后,病菌被清除。
另一种治疗方法是将光动力疗法与口服抗生素相结合。这样可以更快地消除皮肤病变,并缩短抗生素治疗的时间。
120年前,尼尔斯-雷贝格-芬森(Niels Ryberg Finsen)因此获得诺贝尔奖,而用光照治疗寻常狼疮也是基于光动力效应。分枝杆菌产生的内源性卟啉在芬森灯的照射下会失活。

红光5-ALA或MAL-PDT可在体外消灭非结核分枝杆菌,是治疗皮肤非典型分枝杆菌病的有效方法。与口服抗结核药物治疗相结合,重复光动力疗法可缩短所需的抗生素治疗时间。

5、甲癣

目前已有多份关于用光导疗法治疗甲癣的经验报告。其目的是通过形成单线态氧杀死真菌,但这需要病原体与光敏剂的有效孵育。

为此,使用含40%尿素的外用药剂,甚至是无损伤的指甲剥离,可能会对逐渐剥离角化过度的指甲部分有所帮助。
虽然已有应用各种光敏剂(如5-ALA、MAL和亚甲蓝)治疗甲癣的描述,但这些光敏剂通常是在最多40人参与的小型研究中进行调查的,成功率从18%到90%不等。
最近,科克伦对治疗甲癣的外用疗法进行了综述,也没有发现特定PDT变体的明显优势。杀真菌效果是否包括真菌孢子似乎值得怀疑。因此,再次感染的风险很高。
鉴于数据的不一致性,目前关于甲癣的S1指南对在该适应症中使用光动力疗法既未给出肯定建议,也未给出否定建议。

有关光动力疗法对甲癣疗效的数据非常不一致。目前德国关于甲癣的S1级指南中既没有对光动力疗法提出肯定的建议,也没有提出否定的建议。

 炎症性皮肤病 
1、寻常痤疮

使用5-ALA或MAL的光导光疗具有短暂的抗菌和消炎作用。此外,使用红光的光动力疗法可抑制甚至破坏皮脂腺。这些作用可改善痤疮。

目前还没有用于痤疮的成熟的光动力疗法方案。
大多数关于光导治疗面部痤疮的研究都是用红光(635 纳米)进行的。
与安慰剂(不治疗或安慰剂PDT)相比,16%MAL的红光PDT经过3小时的孵育后,炎症病变得到明显改善。
两次治疗间隔两周。
  • 在一项针对15名面部痤疮患者的对比研究中,20% 5-ALA与16%MAL乳霜在孵育3小时后进行了半侧试验,两者的疗效进行了比较。两种物质的疗效相似。
  • 个别临床研究显示,与标准疗法(强力霉素100毫克/天和0.1%阿达帕林凝胶外用药)以及与全身疗法(米诺环素)联合使用相比,红光光导疗法治疗痤疮具有优势。
  • 使用16%MAL霜的室外日光光导疗法对中度至重度面部痤疮也很有效,既可单独使用,也可与激光预处理结合使用。不过,与红光光导疗法相比,日光光导疗法治疗痤疮的经验报告明显较少。

光动力疗法可明显减轻中度至重度寻常型痤疮的炎症病变,因此,如果患者不希望采用系统疗法等,可将其作为传统系统疗法的替代疗法。

2、硬化性苔癣

近年来,科学杂志上发表了多篇病例系列和小型研究报告,内容涉及对标准疗法反应不佳的成年患者使用光动力疗法治疗硬化性苔藓。

在绝大多数病例中,PDT是在2到6小时的孵育时间后使用浓度在5%到20%之间的5-ALA。
根据治疗方案的不同,治疗次数从一次到十次不等,治疗间隔从1周到15周不等,但在大多数研究中,单次光导治疗间隔为2周。
大多数情况下,都采用红光光导疗法。
  • 在一项研究中,PDT采用的是绿光,目的是减轻介入期疼痛。
总体而言,PDT对成年女性外阴硬化性苔癣的不适症状(尤其是瘙痒)和临床病变有效,并能提高生活质量。
  • 在一项针对40名患者的前瞻性随机试验中,使用5-ALA进行4次红光光导治疗,每次间隔两周,比每天使用0.05%氯倍他索丙酸酯进行局部治疗8周更有效。

据描述,使用5-ALA的红光光导疗法对标准疗法疗效不佳的成年外阴硬化性苔藓患者有效。患者应被详细告知治疗过程中的副作用(如疼痛、发红和肿胀)

 美容适应症:嫩肤 

研究表明,PDT可刺激真皮层胶原蛋白的新生,并通过非典型角质细胞的坏死使表皮结构正常化。

这能改善皮肤粗糙度、皮肤弹性、肤色和表层色素变化。细小的皱纹也会消退。不过,毛细血管扩张、皮脂腺增生和深层皱纹仍然不受影响。
在嫩肤方面,已经对各种光敏剂和光源进行了测试。
临床试验结果表明,传统的光动力疗法、蓝光疗法、日光疗法和各种激光系统(表3)都有使用的潜力。
不过,如果同时存在光化性皮肤损伤,则应使用经批准的光动力疗法标准方案。
  • 在使用光敏剂前进行点阵激光预处理,或在治疗后进行微针注射,可提高光敏剂对表皮的穿透力,并通过对胶原蛋白合成的协同作用提高光动力疗法的疗效。
  • 为了达到最佳的美容效果,通常需要2到3次PDT疗程,每次间隔4周,但需要3到6个月才能完全见效。
  • 特别是面部、颈部、肩部和手背等治疗部位,可以考虑作为美容适应症。如果要与其他美容治疗(如注射透明质酸或肉毒杆菌毒素)结合使用,则应在PDT治疗前后至少间隔两周。

光动力疗法可用于嫩肤。它能改善皮肤粗糙、皮肤弹性、肤色、色素变化以及细小皱纹。不过,毛细血管扩张、皮脂腺增生和深层皱纹仍然不受影响。

表3. 光动力疗法标示外适应症及相应光敏剂和光源/波长概述。

结    论


多年来,光动力疗法一直是皮肤科实践中不可或缺的组成部分。

除了已获批准的肿瘤适应症(如光化性角化病、鲍温氏病和基底细胞癌)外,许多感染性和慢性炎症性皮肤病都可以通过光导光疗成功治疗,而且标签外治疗的风险很低。
除了传统的光动力疗法外,疼痛明显较轻的日光光动力疗法也已问世多年。与传统的红光光化学疗法相比,它具有非常好的美容效果。
人工日光光疗(ADL-PDT)是一种不受天气条件影响、全年适用的治疗光化性角化病的方法。
—  END  —



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