肉毒杆菌毒素的耐受性和抗药性:临床医生调查

文摘   健康   2024-07-01 10:04   吉林  

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(水凝胶爱豆之简称)

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本文内容源自   Oh SM, Kim HM, Ahn TH, Park MS, Ree YS, Park ES. Aesthetic doctors' perception and attitudes toward tolerance in botulinum toxin. Skin Res Technol. 2024 Apr;30(4):e413691. doi: 10.1111/srt.13691. PMID: 38576226; PMCID: PMC10995477.

1 | 介绍

肉毒杆菌毒素能不可逆地与神经末梢的乙酰胆碱受体结合,干扰神经递质的传递,从而导致肌肉收缩。这种麻痹可在功能上缓解异常运动症状或因肌肉过度发达而导致的症状。
肉毒杆菌毒素的应用已超出了美容的范畴,涵盖了各种治疗领域,其适应症也在不断扩大。
随着肉毒素注射的普及,越来越多的人开始在年轻时接受肉毒素注射。因此,出现了肉毒杆菌毒素耐药性的问题。
肉毒杆菌毒素抗药性可分为原发性和继发性抗药性。
  • 原发性耐药性指的是肉毒杆菌毒素的作用不足的先天性病例,即即使增加剂量或重复注射两到三次,反应也不足25%。
  • 当第一次注射有初步反应,但随后的注射导致效果下降或无反应时,就会出现继发性抗药性
Nark Kyoung Rho等人在2019年对皮肤科医生进行的一项调查发现,46.3%的临床医生发现了继发性耐药性(完全或部分)
这一趋势并非国内研究独有,国际研究报告显示,根据目标病症的不同,抗药性发生率从0.3%到27.6%不等。
鉴于肉毒杆菌毒素在治疗中风后僵直等严重病症方面的重要作用,抗药性对使用这种重要的治疗药物构成了极大的阻碍,因此需要有明确的指导方针来防止二次抗药性。
但实际上,目前只有来自不同专家小组的基于共识的建议,而这些建议在实际临床实践中的遵守情况仍不明确。
为制定预防肉毒杆菌耐药性的明确临床指南,评估各专科注射肉毒杆菌毒素的临床医生对肉毒杆菌耐药性的认识和现状至关重要。
为此,我们针对积极开展肉毒杆菌毒素治疗的临床医生开展了一项实时移动调查研究。
2 | 开展调研

作者在韩国激光和皮肤病学会(KALDAT)的理事会成员中进行了试点研究,以验证可用性和有效性。并制定了最终的调查问卷。
调查内容包括基本的人口统计学信息,如性别、年龄、专业、手术经验、手术频率和手术行为。
调查还询问了医生再治疗的标准、抗药性的经验以及与抗药性相关的因素。
与耐药性具体相关的问题包括治疗间隔时间、高剂量的使用、多复合蛋白(公认的导致耐药性的抗原)的存在、考虑使用或过渡到已知可减少免疫反应的7S肉毒毒素、皮内注射等。
所有问题均采用单项选择的形式进行,只有与预防抗药性的应对原则有关的问题才设计为多选题,有多个答案。
3 | 结果



3.1 | 临床医生概况

共有673名临床医师参与了研究。平均年龄为42.6岁,男性比例较高,以美容医师为主(表1)。

表1. 673名调查对象的基本人口统计数据。





3.2 | 肉毒杆菌毒素使用经验分析

  • 拥有5年以上经验的人群最多(42.5%),大多数人的手术频率为每天1-5次(35.2%)

  • 将每次治疗的最大剂量调整为不超过100单位的人群最多(56.5%),对治疗不满意时在2-4周内进行补针治疗的意见最普遍(33.0%)
  • 每3-6个月进行一次常规肉毒毒素治疗最为常见(59.4%),在治疗剂量被认为高于推荐剂量的情况下,大多数人(37.9%)在保持指定治疗间隔的同时选择交替治疗部位(表2)。
  • 认识和预防肉毒杆菌毒素耐药性的意识和行为模式分析:在临床医生中,有363人(53.9%)回答说他们遇到过肉毒杆菌毒素耐药性(包括完全耐药性和部分耐药性)
  • 最常见的抗药性关键原因是治疗间隔时间短(48.3%),其次是大剂量使用(21.8%)和使用900kDa肉毒毒素-A(20.9%)
  • 对于疑似耐药患者,最常见的应对措施是更换不同公司的产品(43.7%),其次是改用已知引起免疫反应较少的7S肉毒毒素(26.4%)
  • 使用同一产品但剂量更大的情况也很常见(23.8%)
  • 在回答“出现经验性耐药的患者比例”这一问题时,表示耐药率低于1%的患者最多(59.4%),其次是表示耐药率为1%-25%的患者(36%)
  • 在预防耐药性方面所做的努力中,试图将手术间隔保持在3个月以上的回答最为常见(54.8%),其次是使用可减少耐药性的产品类别(47%)
在美容医学领域,A型肉毒杆菌毒素最初因与眶周皱纹有关的适应症而在美容应用领域大受欢迎,其批准范围逐渐扩大。
目前,A型肉毒杆菌毒素的使用范围非常广泛,甚至包括标签外应用。
由于蛋白抗原介导的抗原-抗体反应可能发生,在初次治疗后的重复治疗中可能会产生抗药性,这种现象被定义为继发性抗药性
  • 威尔逊等人强调,美容患者的治疗过程和行为模式与接受疾病治疗的群体不同,这凸显了在美容患者群体中出现肉毒杆菌毒素耐药性漏报和漏诊的风险。
  • 此外,随着毒素在美容领域使用的增加,个人可能需要终生治疗,因此必须认真考虑针对耐药性的预防措施。
继发性耐药性来自与中和抗体形成相关的免疫反应。对生物物质的免疫反应主要有两个过程。
  • 首先,树突状细胞会评估生物物质片段是否有害。如果认为不安全,就会捕获这些片段,并通过主要组织相容性复合物(MHC)分子(抗原呈递细胞)将肽片段呈现在细胞表面。
  • 第二个过程是T细胞识别由APC呈递的外来抗原肽-MHC复合物,刺激B细胞形成抗原特异性抗体。Rungsima等人明确指出,对肉毒杆菌毒素的继发性抗药性是抗复合蛋白抗体形成的结果。
表2使用肉毒杆菌毒素进行治疗的经验。


表3肉毒杆菌毒素耐受性的前景、管理和预防。




3.3 | 关于最大剂量

过去,肉毒杆菌毒素主要用于改善美容领域的皱纹,使用范围并不广泛。
然而,最近标签外使用肉毒杆菌毒素用于缩小肌肉(如小腿或斜方肌萎缩)等目的,导致即使是用于美容目的的肉毒杆菌毒素使用量也显著增加。
在回答如何限制每日用量的问题时,56.5%的人回答每日用量少于100单位,97.3%的人表示总用量少于300单位。
虽然治疗领域推荐的每日安全用量上限被认为是350单位以下,但调查显示,即使在美容领域,也出现了超量使用的情况。
3.4 | 关于修补手术

当被问及不满意时进行修整的间隔时间时,12.5%的人回答在1周内,29.1%的人回答在1-2周内,33%的人回答在2-4周内,11%的人回答超过4 周。

免疫学上,IgM中和抗体在2-3周内达到峰值1 ,这表明修整手术最好在1周内进行。然而,目前还缺乏关于这一时间段的明确循证指南。
使用不含复合蛋白的150KDa肉毒杆菌毒素可能会减轻对手术间隔的担忧。
尽管如此,这些答复仍强调有必要从免疫学角度进一步了解预防耐药性的适当手术间隔。
3.5 | 关于手术间隔

59.4%的受访者表示每3-6个月进行一次治疗,13.8%的受访者表示在2个月内进行治疗。

根据肌肉体积和产品类型,肉毒杆菌毒素的作用时间因人而异。指导原则建议至少间隔3个月。特别是考虑到150KDa的肉毒杆菌毒素不含复合蛋白,因此有必要对保持这种间隔的理由进行教育。
3.6 | 当手术剂量超过每日建议剂量时

虽然大多数人主张在坚持建议的手术间隔的同时更换治疗区域(37.9%),但相当一部分人建议在2-4周内进行手术(22.9%)

在预防抗药性方面,这突出表明需要制定有效的指导方针,推广最低有效剂量和足够的间隔时间。
3.7 | 遇到耐药性的临床医生百分比

调查显示,53.9%的临床医生遇到过肉毒杆菌毒素耐药性患者,这一比例与Nark Kyoung Rho等人2022年的研究结果相似,后者报告的耐药性经历率为43.6%。

3.8 | 继发抗药性的主要原因

继发耐药性发生的最常见原因是手术间隔短(48.3%),其次是剂量大(21.8%)、含多复合蛋白产品(20.9%)和皮内注射(7.4%)

调查结果表明,在强调手术间隔对预防耐药性的重要性的同时,有相当一部分临床医生没有坚持超过3个月的手术间隔,而是每隔2-4周进行一次补充手术。这凸显了就这些主题开展系统教育的必要性。
3.9 | 处理疑似抗药性患者

对于疑似耐药患者,最常见的应对方法是改用不同公司的产品(43.7%),其次是改用不含复合蛋白的7S肉毒毒素(150KDa)(26.4%),以及增加同种产品的剂量(23.8%)

在出现耐药性的情况下,建议简单地更换为其他公司生产的肉毒杆菌毒素,这表明人们对耐药性机制缺乏足够的了解,突出了对毒素耐药性进行准确教育的必要性。
3.10 | 关于耐药率的思考

估计耐药性发生率低于1%的人群最多(59.4%),估计为1%-25%的人群占36%。

总之,95.4%的临床医生认为耐药性发生率低于25%,这说明大多数人认为耐药性发生率较低。
不过,考虑到这两项研究都没有使用ELISA检测,而是完全依赖临床医生的经验,因此在客观性方面还有待提高。
3.11 | 预防耐药性的努力

在这项多应答调查中,54.8%的受访者表示会努力保持3个月以上的治疗间隔,47%的受访者表示会使用可降低耐药性的产品,28.2%的受访者表示会尽量减少每次治疗的用量,14.9%的受访者表示会尽量减少修补治疗。

这四项回答都符合耐药性预防指南的要求。但考虑到在之前调查中有53.9%的临床医生认为自己遇到了耐药性,临床医生对耐药性的认识与他们采取的耐药性预防措施之间存在差异。
4 | 结论

Syeo Young Wee等人强调了了解耐药性机制的必要性、开发减少耐药性的产品、创造合适的产品以减少手术频率以及教育的重要性。

鉴于临床医生对毒素耐药性的认识和行为之间存在差异,这些问题变得至关重要,刻不容缓。

本研究不仅深入探讨了临床医生对肉毒杆菌毒素耐药性的认识现状,还强调了正确教育和建立共识的必要性,是这方面的一项开创性研究。

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