NEJM | 科学家开发创新疗法对抗致命神经疾病

文摘 2024-10-21 22:20 浙江

有这样一种罕见的疾病，它悄无声息地夺走孩子们的行走能力，让他们在成长过程中逐渐失去自理能力，甚至威胁生命。

这种名为"巨大轴索神经病变"的遗传疾病，就像一个残酷的魔咒，困扰着全球仅75个已知家庭。患病的孩子们通常在生命的前几年就会出现干燥、紧卷的头发和感觉失调等症状，随后疾病会无情地侵蚀他们的神经系统，导致进行性的感觉运动障碍。大多数患者在8至10岁时就无法独立行走，而这个噩梦往往在他们20多岁时就画上句号。

面对如此绝望的处境，科学家们一直在寻找打破这个魔咒的方法。他们发现，这一切都源于一个名为 GAN 的基因出了问题。就像一个精密仪器中的关键零件突然失灵，导致整个系统紊乱。但是，如果我们能够修复这个"零件"呢？这个想法激发了科学家们的灵感，他们决定尝试一种全新的方法——基因治疗。

来自美国国立卫生研究院的研究人员在医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表了一篇题为《巨大轴索神经病变的鞘内基因治疗》的研究论文。这项研究探索了一种新型基因治疗方法，通过鞘内注射含有GAN基因的腺相关病毒载体，为巨大轴索神经病变患者带来潜在的治疗希望。

GAN基因，也称为gigaxonin基因，位于人类第16号染色体上，负责编码一种名为gigaxonin的蛋白质。这种蛋白质在神经系统中扮演着"清洁工"的角色，主要负责调节和清理细胞内的中间丝蛋白。中间丝是细胞骨架的重要组成部分，对维持神经细胞的形状和功能至关重要。gigaxonin通过泛素-蛋白酶体途径来标记和清除需要降解的中间丝蛋白，从而保持神经细胞的健康。

然而，当GAN基因发生突变时，就会导致gigaxonin蛋白无法正常工作。就像清洁工突然罢工了一样，细胞内的中间丝蛋白开始堆积。这种堆积在神经细胞中尤其明显，导致轴突异常肿大，形成所谓的"巨大轴突"——这就是"巨大轴索神经病变"这个疾病名称的由来。

在这项研究中，研究人员进行了一项剂量递增的临床试验，对14名巨大轴索神经病变患儿进行了鞘内注射scAAV9/JeT-GAN（一种携带GAN基因的腺相关病毒载体）。患者被分为四组，接受不同剂量的治疗：3.5×10^13、1.2×10^14、1.8×10^14或3.5×10^14个病毒颗粒。研究的主要终点是安全性，关键次要终点是治疗后1年内运动功能测量（MFM-32）评分的变化。

安全性评估

在中位68.7个月（范围8.6至90.5个月）的观察期内，共记录了682例不良事件。其中48例为严重不良事件，但只有1例（发烧）被认为可能与治疗相关。129例不良事件可能与治疗相关，主要包括脑脊液细胞增多（14例）、IgG指数升高（14例）、白细胞增多（12例）和血小板增多（11例）等。值得注意的是，两名接受最低剂量治疗的患者在研究期间死亡，但研究者认为这与疾病进展有关，而非治疗导致。一名患者在脊柱融合手术后8个月因呕吐导致误吸而死亡，另一名患者在治疗60个月后因呼吸衰竭死亡。在3.5×10^14病毒颗粒剂量组中，有两名患者出现轻度肝转氨酶升高，可能与治疗相关。总体而言，研究结果表明该基因治疗方法具有可接受的安全性，但仍需要长期关注潜在的不良反应。

运动功能改善

研究的关键次要终点是治疗后1年内运动功能测量（MFM-32）评分的变化。结果显示，在1.8×10^16病毒颗粒剂量组中，MFM-32总分的斜率变化达到5.32个百分点/年（95%可信区间：1.07至9.57），posterior概率为99%，达到了预设的95%阈值（表3）。其他剂量组也显示了一定程度的改善。3.5×10^13剂量组的斜率变化为-0.54个百分点/年（95%可信区间：-7.48至6.28），1.2×10^14剂量组为3.23个百分点/年（95%可信区间：-1.27至7.65），3.5×10^14剂量组为3.43个百分点/年（95%可信区间：-1.89至8.82）。虽然这些结果显示了潜在的治疗效果，但研究者指出，由于未对多重比较进行调整，无法从这些数据中得出明确结论。

感觉神经功能恢复

在14名患者中，有6名患者的上肢感觉神经动作电位（SNAP）幅度在治疗后6至24个月内出现增加、停止下降或从无法检测变为可检测。具体来说，2名患者的正中神经SNAP幅度从无法检测变为可检测（分别在治疗后12个月和18个月），2名患者的低但可检测的正中神经SNAP幅度出现增加，1名患者的正中神经SNAP幅度在治疗后至少6年内保持稳定可检测。此外，6名患者的尺神经SNAP幅度在治疗后6至24个月内出现增加、停止下降或从无法检测变为可检测。这一结果令人意外，因为在研究者的经验中，SNAP幅度一旦丢失通常不会恢复。然而，研究也发现运动神经复合动作电位（CMAP）幅度在治疗前后均呈下降趋势。这些发现表明，基因治疗可能对感觉神经功能有一定的改善作用，但对运动神经功能的影响可能有限。

基因转导和表达

在一名接受最低剂量治疗（3.5×10^13病毒颗粒）并在治疗后8个月不幸死亡的患者的尸检样本中，研究人员发现scAAV9/JeT-GAN在神经系统中广泛分布。病毒DNA拷贝数在脊髓中最高（每个人类基因组0.05至0.45个拷贝），而在大多数脑区较低（<0.01个拷贝/基因组）。转基因mRNA表达可检测，但通常接近检测下限。这一结果与预临床研究中在Gan基因敲除小鼠中的发现一致。然而，病毒基因组和在背根神经节及周围组织中的分布低于预期。病理学检查未发现背根神经节样本或颈椎脊髓样本中存在炎症浸润。在颈椎脊髓的束状束中观察到典型的巨大轴突，这是该疾病的特征。这些结果表明，即使在最低剂量下，基因治疗载体也能在神经系统中广泛分布，但表达水平较低。这可能与使用较弱的JeT启动子有关，旨在避免过度表达gigaxonin蛋白。

总结

这项研究表明，通过鞘内注射scAAV9/JeT-GAN进行基因治疗对巨大轴索神经病变患者是相对安全的。在某些剂量下，患者的运动功能评分和电生理指标出现了一定程度的改善。虽然结果令人鼓舞，但研究人员指出，还需要进一步的研究来确定这种方法在巨大轴索神经病变治疗中的安全性和有效性。

论文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307952

撰文｜Coral

责编｜Asher

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