Nature | 肥胖新机制:下丘脑"神经纤维化"阻碍胰岛素信号

文摘 2024-09-22 23:54 浙江

NeuroWorld

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神经世界报道

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想象一下，如果大脑中某些区域变得像疤痕组织一样"纤维化"，会发生什么？神经元还能正常工作和沟通吗？这种变化会影响我们的食欲和新陈代谢吗？

2024年9月18日，来自墨尔本大学解剖生理学系等研究团队在 Nature 期刊发表了一篇题为 Pathogenic hypothalamic extracellular matrix promotes metabolic disease 的研究论文。这项研究揭示了下丘脑弓状核周围的细胞外基质重塑是代谢性疾病的一个关键机制。

研究人员使用小鼠模型，通过高脂高糖饮食诱导肥胖和2型糖尿病。然后，他们使用免疫组化和生物化学方法分析了下丘脑弓状核周围细胞外基质的变化。此外，他们还使用病毒载体和药物手段操纵细胞外基质，评估其对代谢和行为的影响。

肥胖加重下丘脑弓状核的“神经纤维化”

研究人员发现，高脂高糖喂养12周的肥胖小鼠，其弓状核周围的细胞外基质（ECM）明显增多，尤其是一种称为围神经网（PNN）的特化ECM。与对照组相比，肥胖小鼠弓状核PNN染色面积和强度分别增加了约2倍（P<0.0001）和1.5倍（P<0.0001）。这种PNN增生在高脂高糖喂养4周后即出现，随着时间延长进一步加重。多种硫酸软骨素糖胺聚糖（CS-GAG）的含量也明显升高。这种病理性ECM重塑现象在肥胖和2型糖尿病小鼠的多个模型中一致存在。研究人员将其命名为"神经纤维化"。

神经纤维化影响AgRP神经元

通过分析Npy-GFP和Pomc-GFP转基因小鼠，研究人员发现在正常情况下，约45%的AgRP神经元和24%的POMC神经元被PNN包裹。随着肥胖的发展，被包裹的AgRP神经元比例显著增加（12周高脂高糖饮食后高达82%），而POMC神经元无明显变化。这表明神经纤维化主要影响AgRP神经元。

神经纤维化导致胰岛素抵抗

肥胖小鼠弓状核注射荧光标记的胰岛素（insulin-FITC）后，弓状核内insulin-FITC的染色面积、强度以及由其引起的Akt磷酸化水平均显著低于对照组。但在肥胖小鼠弓状核内注射chABC消化PNN后，insulin-FITC的进入和信号传导恢复到与对照组相当。进一步研究表明，PNN成分如CS混合物、aggrecan和C4S能直接与insulin-FITC结合，而chABC消化或polyarginine中和PNN后，这种结合消失。提示PNN通过静电相互作用阻碍胰岛素进入弓状核，导致神经元胰岛素抵抗。

消除神经纤维化缓解肥胖

为了探究神经纤维化在代谢性疾病中的作用，研究人员在肥胖小鼠弓状核注射chABC消化PNN。结果表明，chABC处理组小鼠逐渐减重（第9天时减重约12%，P<0.01），白色脂肪组织重量下降约50%（P<0.0001），每日摄食量减少约25%（P<0.001）。通过代谢笼检测，chABC处理组小鼠的能量消耗明显增加（P<0.0001），且与自主活动无关。棕色脂肪和白色脂肪的热生成也明显增强（图3f-i）。此外，注射chABC后，肥胖小鼠空腹胰岛素水平下降，胰岛素抵抗指数HOMA-IR降低，高胰岛素-常血糖钳夹实验显示全身胰岛素敏感性改善。

为了进一步验证AgRP神经元胰岛素信号在神经纤维化致代谢紊乱中的作用，研究人员利用CRISPR/Cas9敲除了AgRP神经元的胰岛素受体。在肥胖AgRP-Cas9小鼠弓状核注射chABC可缓解肥胖和葡萄糖耐量异常，但在AgRP胰岛素受体敲除小鼠中，这种改善效应显著减弱。这表明AgRP神经元的胰岛素抵抗是神经纤维化导致代谢紊乱的重要环节。

下丘脑炎症是神经纤维化上游驱动因素

研究人员在肥胖小鼠的内侧底部下丘脑（MBH）检测到炎症反应。他们进一步通过病毒载体在MBH内表达可溶性TNFα和TGFβ受体，在给予高脂高糖饮食前拮抗这两种炎症因子。结果表明，抑制下丘脑炎症可减轻ECM重塑酶/抑制物的表达失衡，减少弓状核PNN面积、强度和CS-GAG含量，缓解肥胖、胰岛素抵抗等代谢紊乱表型，并改善AgRP神经元对胰岛素的反应。

反之，通过病毒载体在正常小鼠弓状核内过表达TNFα和TGFβ，可诱发ECM重塑酶/抑制物失衡、PNN沉积和CS-GAG增多等神经纤维化表型，导致体重增加、脂肪堆积、AgRP神经元功能亢进等代谢紊乱。但同时给予chABC消化PNN，可以显著改善这些炎症诱导的代谢异常。

总结

肥胖引起下丘脑弓状核细胞外基质重塑，尤其是围神经网的沉积，即"神经纤维化"，导致AgRP神经元周围胰岛素受阻，引发摄食过多和胰岛素抵抗。下丘脑炎症是这一过程的上游驱动因素。药物消除神经纤维化可以有效缓解肥胖和2型糖尿病。该研究为代谢性疾病提供了新的机制解释和治疗思路。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07922-y

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