Science | 研究揭示神经元通过调控星形胶质细胞参与嗅觉信息处理

文摘 2024-09-20 23:44 日本

撰文 | Coral

责编 | Asher

当我们闻到一朵花香时，大脑中发生了什么？神经元兴奋了，但它们是如何与周围的星形胶质细胞"对话"的呢？星形胶质细胞又是如何回应这种"对话"，并参与嗅觉信息的处理呢？

2023年7月16日，美国贝勒医学院等研究团队在 Science 期刊发表了一篇题为 Induction of astrocytic Slc22a3 regulates sensory processing through histone serotonylation 的研究论文。这项研究揭示了神经元活动如何塑造星形胶质细胞的转录反应，从而调节嗅觉感觉处理。

研究团队使用了多种先进技术，包括化学遗传学、RNA测序、ChIP-seq、钙成像和电生理记录等。他们在小鼠嗅球中特异性地操纵星形胶质细胞，并观察了神经元活动对星形胶质细胞转录组、表观基因组和功能的影响。

神经元活动驱动星形胶质细胞转录变化

研究人员通过RNA测序分析发现，神经元活动能引起星形胶质细胞中广泛的基因表达变化。具体而言，在嗅球中，267个基因的表达发生了显著变化，其中199个基因上调，68个基因下调。这些差异表达基因与蛋白磷酸化、钙离子转运和5-羟色胺转运等功能相关。更为重要的是，通过ChIP-seq分析，研究者发现Sox9转录因子在神经元活动后DNA结合能力显著增加。与对照组相比，Sox9在活性神经元存在的情况下，其DNA结合位点数量增加了1.5倍以上。进一步的蛋白质组学分析显示，在神经元活化后，与Sox9相互作用的蛋白数量增加了4倍以上。

识别星形胶质细胞中的活动依赖性基因

通过比较分析，研究者识别出Slc22a3是一个重要的活动依赖性基因。在暴露于气味刺激30分钟后，Slc22a3在嗅球星形胶质细胞中的表达显著增加。具体来说，与矿物油对照组相比，气味刺激组中Slc22a3的表达增加了58.9%。同时，研究人员观察到神经元中c-Fos（一种即刻早期基因）的表达增加了88.8%，证实了神经元的确被气味刺激所活化。

Slc22a3在调节嗅觉处理的作用

为了研究Slc22a3在嗅觉处理中的作用，研究人员在嗅球星形胶质细胞中特异性地敲除了Slc22a3基因。结果显示，与对照组相比，Slc22a3敲除小鼠的嗅觉检测和辨别能力显著下降。在嗅觉检测实验中，Slc22a3敲除小鼠需要更高浓度的气味才能产生反应。在嗅觉辨别实验中，对照组小鼠能够区分结构相似的气味分子，而Slc22a3敲除小鼠则无法区分。电生理记录进一步揭示了Slc22a3敲除对神经元功能的影响。结果显示，Slc22a3敲除导致自发性兴奋性突触后电流（sEPSC）频率减少52.78%，同时自发性抑制性突触后电流（sIPSC）幅度增加17.78%。这些变化表明Slc22a3缺失影响了神经元的突触传递。

Slc22a3调节组蛋白修饰影响基因表达

研究发现，Slc22a3的缺失不仅影响了神经元功能，还导致星形胶质细胞中组蛋白修饰的改变。具体而言，Slc22a3敲除导致星形胶质细胞中组蛋白H3K4me3Q5ser（H3-5HT）的水平降低18%。ChIP-seq分析进一步揭示了这一修饰的广泛影响：在Slc22a3敲除小鼠中，H3-5HT峰的数量减少了2.3倍。

更为关键的是，研究人员发现H3-5HT修饰与基因表达密切相关。在1049个下调的差异表达基因中，有538个（51%）失去了H3-5HT修饰。这些基因主要与突触传递、细胞形态、细胞粘附和钙离子结合等功能相关。

H3-5HT的抑制破坏感觉处理

为了进一步验证H3-5HT修饰在感觉处理中的作用，研究者在嗅球星形胶质细胞中表达了H3.3Q5A突变体，这是一种可以抑制H3-5HT的方法。结果显示，与对照组相比，H3.3Q5A表达导致星形胶质细胞中H3-5HT水平降低了46.3%。这种表观遗传学改变引起了一系列下游效应。首先，星形胶质细胞中GABA合成酶MAOB的表达降低了17.3%，GABA水平降低了23.5%。其次，电生理记录显示，来自星形胶质细胞的张力性GABA电流减少了92.97%。最后，行为实验表明，表达H3.3Q5A的小鼠在嗅觉检测和辨别任务中表现显著下降。

这项研究揭示了神经元活动如何通过调控星形胶质细胞中的Slc22a3表达，进而影响组蛋白5-羟色胺化和下游基因表达，最终调节GABA的合成和释放，从而参与嗅觉信息处理。这一发现为理解星形胶质细胞在感觉处理中的作用提供了新的视角，也为探索神经调质和神经递质信号之间的相互作用提供了新的机制解释。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade0027

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