Science | 化敌为友，原位树突状细胞重编程开创癌症免疫治疗新纪元

文摘 2024-10-19 23:15 浙江

想象一下，如果我们能够将癌症的"内鬼"转变为我们的盟友，会是怎样一番景象？这正是科学家们在这项突破性研究中探索的可能性。

在癌症治疗的漫长战役中，我们一直在寻找更智慧、更精准的武器。传统的化疗就像是一场"地毯式轰炸"，虽然能杀死癌细胞，但也会伤及无辜。免疫疗法则像是训练我们的"特种部队"，但有时这些"精英士兵"难以突破肿瘤的重重防线。

而现在，科学家们提出了一个大胆的想法：如果我们能够将肿瘤细胞本身改造成"双面间谍"，让它们不再为敌人服务，反而成为激活我们免疫系统的关键"线人"呢？这种方法不仅巧妙地避开了传统疗法的诸多限制，还有望从内部瓦解肿瘤的防御工事，为我们的免疫系统大军开辟一条直达腹地的通道。

2024年10月18日，来自瑞典隆德大学的研究人员在 Science 期刊发表了一篇题为《原位树突状细胞重编程用于癌症免疫治疗》的研究论文。这项研究开创了一种新型癌症免疫疗法，通过在体内将肿瘤细胞重编程为树突状细胞，成功激活抗肿瘤免疫反应并抑制肿瘤生长。

研究团队使用转录因子PU.1、IRF8和BATF3（PIB）对肿瘤细胞进行重编程，将其转化为cDC1样细胞。他们在多种小鼠肿瘤模型和人源肿瘤类器官中进行了实验，评估了重编程细胞的表型和功能，以及对抗肿瘤免疫反应的影响。此外，他们还开发了一种基于腺病毒载体的基因治疗方法，用于在体内递送重编程因子。

原位重编程诱导强效抗肿瘤免疫

研究团队首先评估了PIB重编程的肿瘤细胞在体内的免疫原性。在多个小鼠黑色素瘤模型中，PIB处理组显示出显著的抗肿瘤效果。如图1B所示，在B16模型中，PIB处理将中位生存期从17天延长到31天。更令人鼓舞的是，在YUMM1.7模型中，PIB处理组实现了100%的完全缓解（CR）。在B2905模型中，PIB单药治疗就达到了80%的CR率。值得注意的是，PIB重编程与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1或抗CTLA-4抗体）联用时，效果更为显著。例如，在B16模型中，联合治疗组的CR率明显高于单药组。这种协同效应体现在外周血中肿瘤抗原特异性T细胞的显著增加上。研究者还发现，PIB重编程诱导的抗肿瘤免疫不依赖于内源性cDC1细胞。在缺乏内源性cDC1的BATF3敲除小鼠中，PIB处理仍能将BRAFV600ECOX1/2KO黑色素瘤的中位生存期从19.5天延长到96.5天。此外，PIB重编程还能诱导系统性抗肿瘤免疫和免疫记忆。在双侧肿瘤模型中，局部治疗能抑制远端未处理肿瘤的生长。而在再次攻击实验中，治愈的小鼠对再次接种的肿瘤细胞表现出完全的抵抗力。

重塑肿瘤微环境

PIB重编程显著改变了肿瘤微环境的免疫学特征。如图2A-B所示，在处理后的肿瘤中观察到类似三级淋巴结构（TLS）的致密淋巴细胞簇。这些结构包含B细胞、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞区，以及特征性的podoplanin阳性基质细胞。流式细胞术分析进一步揭示了肿瘤浸润免疫细胞组分的显著变化。CD45+细胞浸润增加了2.7倍，B细胞比例增加了24.4倍，NK细胞增加了2.2倍，CD4+ T细胞增加了2.4倍。虽然CD8+ T细胞的总比例没有显著变化，但其亚群构成发生了明显改变，包括PD-1+CD8+耗竭T细胞减少了4倍，CD62L+CD44+CD8+中央记忆T细胞增加了4.3倍，Ki-67+CD8+增殖性T细胞增加了2.3倍，以及TCF-1+CD8+ T细胞增加了1.7倍。此外，调节性T细胞（Tregs）的比例也显著下降，CD8+ Tregs减少了10.5倍，CD4+ Tregs减少了1.5倍。在骨髓细胞群中，研究者观察到XCR1+ cDC1、SIRPα+ cDC2、Siglec-H+浆细胞样树突状细胞和Ly6C+单核细胞的比例均有显著增加。

诱导多克隆T细胞反应

单细胞RNA测序结果揭示了PIB重编程对肿瘤浸润T细胞的深远影响。在CD8+ T细胞中，效应和效应记忆亚群比例增加，而耗竭和终末耗竭亚群减少。当与抗PD-1治疗联用时，干细胞样CD8+ T细胞比例进一步增加。对于CD4+ T细胞，研究者观察到出现了一个大的细胞毒性CD4+ T细胞簇。与抗PD-1联用时，T辅助前体、Th1和干细胞样CD4+ T细胞比例增加，而耗竭和调节性CD4+ T细胞比例下降。TCR分析显示，PIB处理导致肿瘤内CD4+ T细胞克隆的显著扩增，从对照组的57个增加到160个独特克隆。这些扩增的克隆中，59.6%为细胞毒性CD4+ T细胞，32.9%为Th1细胞。

人源肿瘤中的高效重编程

在人源黑色素瘤（A375和A2058）和胶质母细胞瘤（T98G）异种移植模型中，PIB处理9天后，约70-77%的肿瘤细胞表达CD45和HLA-DR。重编程细胞还表达cDC1特异性标志物如XCR1（8-12%）和CLEC9A，以及共刺激分子CD40。此外，重编程细胞的HLA-I表达水平比对照组高2-4倍。在人源肿瘤类器官中，PIB重编程的效率与2D培养相当或更高。单细胞RNA测序结果显示，3D环境下的重编程过程更快，cDC1相关基因的表达更早。值得注意的是，即使在存在免疫抑制性肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、髓源抑制细胞（MDSCs）或周细胞的情况下，重编程效率也没有受到显著影响。

腺病毒载体递送的基因治疗

研究人员开发了一种基于腺病毒的基因治疗方法来递送PIB因子。在体内转导实验中，腺病毒载体显示出优于慢病毒和腺相关病毒的转导效率。在B16黑色素瘤模型中，仅0.15%的重编程细胞就足以延长生存期并实现10%的CR率。当重编程细胞比例达到2.2%时，CR率升至100%。在联合免疫检查点抑制剂的治疗方案中，该基因治疗方法实现了50%的CR率（图7B）。治愈的小鼠对再次接种的肿瘤细胞表现出完全的抵抗力，并能抵抗静脉注射导致的肺转移（图7J-L）。此外，在外周血中检测到针对多种黑色素瘤抗原的中央记忆和效应记忆T细胞（图7K），证实了该方法能诱导长期的抗肿瘤免疫记忆。

总结

这项研究证明了原位肿瘤细胞重编程为cDC1样细胞的可行性和有效性。这种新型免疫疗法能重塑肿瘤微环境，激活多克隆T细胞反应，并诱导系统性和持久的抗肿瘤免疫。该方法克服了传统细胞疗法的局限性，为癌症免疫治疗提供了一种新的策略，有望应用于多种实体瘤的治疗。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn9083

撰文｜Coral

责编｜Asher

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