Cell | 突破！细胞脂质的清道夫：PLD3/4合成BMP调控溶酶体脂质代谢平衡

文摘 2024-10-18 23:30 浙江

想象一下，我们的细胞就像一座繁忙的城市，而溶酶体则是这座城市中的回收处理中心。每天，大量的"废弃物"——包括各种复杂的脂质分子——都需要在这里被分解和回收利用。但是，要高效地处理这些"油腻"的物质，回收中心需要一种特殊的"清洁剂"。这种清洁剂就是我们今天要讨论的主角：双（单酰基甘油）磷酸，简称BMP。

BMP就像是溶酶体中的魔法油，它能让那些难以处理的脂质分子变得更容易被分解。没有足够的BMP，溶酶体就会变得效率低下，就像一个运转不畅的回收中心，最终导致"垃圾"堆积。在我们的大脑中，这种"垃圾"堆积可能引发严重的后果，比如神经退行性疾病。

但是，一个关键问题一直困扰着科学家们：是谁在负责生产这种神奇的BMP呢？就像城市需要知道谁在供应重要的清洁用品一样，了解BMP的来源对于维护细胞的健康至关重要。

2024年10月17日，美国纽约斯隆凯特琳癌症中心的研究团队在 Cell 期刊在线发表了一篇题为《PLD3和PLD4合成S,S-BMP，一种使溶酶体脂质降解成为可能的关键磷脂》的研究论文。这项研究发现磷脂酶D3（PLD3）和磷脂酶D4（PLD4）能合成双（单酰基甘油）磷酸（BMP），这是一种对溶酶体脂质降解至关重要的特殊磷脂。

研究团队采用了多种先进的实验技术来揭示PLD3和PLD4的功能。首先，他们利用CRISPR-Cas9基因编辑技术制造了PLD3和PLD4敲除细胞和小鼠模型，为深入研究这两种酶的生理功能奠定了基础。为了准确测定细胞和组织中的BMP和神经节苷脂水平，研究人员运用了高灵敏度的质谱分析技术。这种方法不仅能够精确定量不同分子种类的BMP和神经节苷脂，还能区分它们的立体异构体。为了直接证明PLD3和PLD4的催化活性，研究团队进行了体外酶学实验，他们表达并纯化了重组PLD3和PLD4蛋白，然后测试了它们合成BMP的能力。此外，研究人员还应用电子显微镜技术观察了溶酶体的形态变化，特别是内腔小泡的数量，这为理解BMP在溶酶体功能中的作用提供了直观证据。最后，通过免疫荧光和Western blot分析，研究人员确定了PLD3和PLD4的细胞内定位，并研究了它们在不同组织中的表达模式。

PLD3和PLD4是BMP的合成酶

研究人员首先在人类细胞中过表达PLD3或PLD4，发现这可以将BMP水平提高约4倍。为了进一步验证这一发现，他们进行了体外实验。结果表明，纯化的PLD3或PLD4蛋白确实足以催化BMP的合成。更为重要的是，这两种酶产生的是生理活性的S,S-BMP立体异构体。通过使用手性衍生化和色谱分离技术，研究人员证实了PLD3和PLD4产物的保留时间（23.5分钟）与S,S-BMP一致，而不是R,R-BMP（21.8分钟）或R,S-BMP（22.6分钟）。此外，他们还发现S,S-BMP能够抵抗溶酶体中PLA2G15的降解，而R,R-BMP和R,S-BMP则很容易被降解。这些结果共同证明PLD3和PLD4是合成生理活性BMP的关键酶。

PLD3缺失导致大脑BMP水平下降

研究团队通过CRISPR-Cas9技术创建了PLD3敲除小鼠。在这些小鼠的大脑中，他们观察到BMP水平降低了约70%。具体来说，多种BMP物种，如18:1/22:6、20:4/22:6和22:6/22:6 BMP，都显著减少。与此同时，多种神经节苷脂的水平显著升高。例如，GM1、GM2、GM3、GD1和GD3等神经节苷脂的含量增加了2-3倍。这种变化特别值得注意，因为神经节苷脂在大脑中含量丰富，其异常积累与多种神经退行性疾病相关。这些结果强烈表明PLD3在维持大脑BMP水平和神经节苷脂代谢平衡中起着关键作用。

PLD4缺失引起脾脏BMP减少

类似地，研究人员也创建了PLD4敲除小鼠。在这些小鼠的脾脏中，BMP水平降低了约80%。具体来看，16:0/16:0、18:1/18:1和18:1/22:6等主要BMP物种的含量显著减少。这种BMP水平的下降伴随着多种神经节苷脂水平的显著增加。例如，GM3、GD1a、GD2、GT1和GT3等神经节苷脂的水平增加了大约2倍。值得注意的是，PLD4敲除小鼠还表现出脾脏肿大的现象，这进一步说明了PLD4在维持脾脏正常功能中的重要性。这些结果表明PLD4在脾脏中发挥着与PLD3在大脑中相似的功能，对于维持BMP水平和调节脂质代谢至关重要。

PLD3缺失导致溶酶体功能障碍

为了深入了解BMP水平下降对细胞的影响，研究人员对PLD3敲除的人类细胞进行了详细分析。他们发现PLD3缺失导致了多项溶酶体功能异常。电子显微镜观察显示，PLD3敲除细胞的溶酶体内腔小泡（ILVs）数量明显减少（图5E），这一发现与BMP在ILVs形成中的重要作用一致。在PLD3敲除细胞中，溶酶体胆固醇水平增加了1.5倍（图5F），表明BMP可能参与胆固醇的转运。免疫荧光实验显示，PLD3敲除细胞中半乳糖凝集素-3（galectin-3）在溶酶体中的募集增加（图5G和5H），这表明溶酶体膜的通透性增加。此外，使用DQ-BSA荧光底物测定显示，PLD3敲除细胞的溶酶体蛋白酶活性轻微下降（图S5G和S5H）。这些结果共同强调了BMP对维持正常溶酶体功能的重要性，也解释了为什么BMP水平下降可能导致脂质代谢紊乱和相关疾病。

总结

这项研究首次确定了PLD3和PLD4作为关键的BMP合成酶，揭示了它们在维持溶酶体稳态和脂质代谢平衡中的重要作用。这一发现不仅填补了BMP生物合成途径中的关键空白，还为理解某些神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的发病机制提供了新的视角。研究结果暗示，通过调节PLD3/4活性或直接补充BMP可能成为治疗相关疾病的潜在策略。这项工作为进一步探索溶酶体功能障碍相关疾病的诊断和治疗开辟了新的方向。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01094-8

撰文｜Coral

责编｜Asher

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