当我们谈论阿尔茨海默病、帕金森病这些神经退行性疾病时，往往会联想到记忆力减退、行动不便等表象。然而，在这些临床症状背后，大脑中究竟发生了什么？
比利时哈塞尔特大学生物医学研究所等研究团队在 Cell 期刊发表了一篇题为《神经退行性疾病的特征》的综述。这篇文章首次提出神经退行性疾病的"八大特征"理论框架，深入阐述了从分子到细胞水平的关键病理机制，为疾病诊疗提供了系统性的新思路。病理性蛋白质聚集是神经退行性疾病最显著的特征之一。在不同类型的神经退行性疾病中，错误折叠的蛋白质会在细胞内外异常积累，形成特征性的聚集体。比如在阿尔茨海默病中可见β淀粉样蛋白和tau蛋白的聚集，帕金森病中存在α-突触核蛋白聚集，肌萎缩性侧索硬化症中有TDP-43和SOD1的聚集。这些蛋白质聚集体具有类朊病毒样传播特性，可在神经元间扩散。通过淀粉样蛋白PET成像、脑脊液中Aβ42/40比值检测等生物标志物可以监测这种病理变化。突触和神经网络功能障碍被描述为神经退行性疾病的关键标志之一。在NDDs中，症状通常反映了特定神经网络的扰动，突触失败和毒性似乎是许多NDDs中先于神经元丢失的早期事件。突触功能和神经网络功能的正确运作对于神经系统的健康至关重要，它们涉及精确的突触功能以及突触稳定化和消除的控制调节。突触功能障碍与能量代谢缺陷、氧化应激、局部蛋白质合成、蛋白质和细胞器降解、细胞骨架动力学以及神经元死亡等其他NDD标志紧密相关。因此，突触和神经网络的功能障碍不仅是NDDs进展中的一个关键因素，也是推动神经退行性过程的重要因素。蛋白质稳态失调主要表现为泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体通路的功能障碍。这种失调会导致泛素化蛋白质积累、p62阳性包涵体形成和蛋白质降解效率下降。多个与神经退行性疾病相关的基因都参与这些过程，如ALS/FTD相关的UBQLN2和VCP、帕金森病相关的Parkin和UCHL1等。蛋白质稳态的维持依赖于细胞内ATP水平、应激状态和溶酶体功能的正常运作。细胞骨架异常涉及微管系统、中间丝和肌动蛋白微丝的改变。这些改变会导致轴突运输受损、细胞形态维持困难、突触结构不稳定和线粒体分布异常。多种神经退行性疾病都存在细胞骨架相关基因的突变，如CMT病中的NEFL基因突变。这些改变可以通过检测神经丝轻链水平、评估轴突运输效率等方法进行监测。能量代谢紊乱主要表现为线粒体功能障碍、ATP产生不足和氧化应激增加。线粒体电子传递链功能受损、线粒体DNA突变都可能导致这种紊乱。能量代谢异常可以通过FDG-PET、线粒体功能评估等方法检测，并可能成为重要的治疗靶点。这种紊乱与其他特征，如突触功能障碍、蛋白质聚集等密切相关。DNA和RNA缺陷包括DNA损伤积累和RNA代谢异常。氧化性DNA损伤、双链断裂和DNA修复缺陷都可能导致基因组不稳定性。RNA方面的异常包括代谢紊乱、剪接异常和应激颗粒形成。多个与神经退行性疾病相关的基因参与DNA/RNA代谢，如ALS/FTD相关的C9orf72、TDP-43和FUS等。这些改变会导致转录障碍、蛋白质合成异常和细胞应激反应。炎症反应是神经退行性疾病中的重要特征，涉及小胶质细胞激活、星形胶质细胞反应和外周免疫细胞的参与。这种反应会导致促炎因子释放、补体系统激活和血脑屏障功能改变。通过小胶质细胞PET成像、检测CSF中的炎症因子等方法可以监测炎症状态。炎症反应的调节可能是重要的治疗策略。![]()
神经元死亡是神经退行性疾病的最终结果，可以通过多种方式发生，包括程序性细胞死亡、坏死性细胞死亡和自噬性细胞死亡。蛋白质毒性、能量耗竭、氧化应激和DNA损伤都可能触发细胞死亡。这种改变可以通过MRI评估脑萎缩程度、检测特异性标志物等方法进行监测。针对细胞死亡的防护策略包括神经保护、抗凋亡干预和应激反应调节等。
这八个特征之间存在复杂的相互作用网络，共同推动疾病进展。因此，在开发治疗策略时需要考虑多靶点联合干预，根据个体患者的特征谱制定个性化治疗方案，并着重早期诊断和干预。同时，开发针对多个特征的联合生物标志物对于疾病的诊断和治疗监测也具有重要意义。https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01575-6
