研究揭示我们为什么会健忘

文摘 2024-10-16 23:48 浙江

你是否曾经站在房间里，却忘记自己要做什么？或者在谈话中突然想不起一个熟悉的名字？随着年龄增长，这些小"健忘"时刻似乎越来越频繁。但究竟是什么导致了我们的记忆力下降？

2024年9月24日，美国罗格斯大学的研究团队在 Science Signaling 期刊发表了一篇题为《ProNGF 通过 p75NTR 受体和诱导淀粉样前体蛋白引发前脑基底神经元的逆行性轴突退化》的研究论文。

研究发现，一个叫做 proNGF 的蛋白可能是损伤神经元的"幕后黑手"。proNGF 本应该是一种生长因子的前体，但在某些情况下，它却变成了"杀手"。更令人惊讶的是，这种"杀手"似乎能够从神经元的末梢（轴突）发起攻击，导致整个神经元的退化。

研究者使用微流控培养系统和滤膜培养系统分离培养大鼠前脑基底胆碱能神经元的胞体和轴突。通过Western blot、免疫细胞化学、TUNEL 染色、活细胞成像、钙离子成像等方法研究 proNGF 处理对神经元的影响。还利用质谱分析和 IPA 生物信息学分析研究 proNGF 诱导的轴突蛋白合成。

proNGF通过p75NTR受体诱导退化

研究者首先证实了 proNGF 可以诱导前脑基底胆碱能神经元（BFCNs）的逆向退化。在微流控培养系统中，对轴突端给予 proNGF 处理 24 小时后，约 60% 的神经元发生细胞死亡，而对照组仅有约 20% 的细胞死亡。TUNEL 染色进一步确认了这一结果。同时，proNGF 处理也导致显著的轴突碎裂，退化指数从对照组的约 0.2 上升到 0.6。为了确定 p75NTR 受体在这一过程中的作用，研究者使用了 p75NTR 配体阻断抗体和 p75NTR 基因敲除神经元。结果显示，在存在 p75NTR 阻断抗体的情况下，proNGF 诱导的细胞死亡率从约 60% 降至 20%。更为关键的是，在 p75NTR 敲除的神经元中，proNGF 诱导的细胞死亡和轴突退化被完全阻断。这些结果清楚地表明，p75NTR 是 proNGF 诱导 BFCNs 逆向退化的关键受体。

逆向运输和JNK激活参与退化过程

研究者进一步探讨了逆向运输和 JNK 信号通路在 proNGF 诱导的退化中的作用。使用细胞松弛素 D 抑制动力蛋白介导的逆向运输，可以显著降低 proNGF 诱导的细胞死亡率，从约 60% 降至 20%。同时，轴突退化指数也从约 0.6 降至 0.2。这表明逆向运输在 proNGF 诱导的退化中起关键作用。Western blot 分析显示，proNGF 处理后 15-30 分钟内，JNK 的磷酸化水平显著上升。使用 JNK 抑制剂可以阻断 proNGF 诱导的细胞死亡，死亡率从约 60% 降至 20%。然而，JNK 抑制剂并不影响 proNGF 诱导的轴突碎裂。这一结果表明，JNK 信号通路主要参与细胞死亡过程，而非轴突退化。

APP在proNGF诱导的退化中起作用

为了探究 proNGF 诱导的轴突蛋白合成，研究者进行了质谱分析和 IPA 生物信息学分析。结果显示 APP 是 proNGF 处理后轴突中合成的重要蛋白之一。Western blot 进一步证实，proNGF 处理 2 小时后轴突中 APP 水平显著上升。为了验证 APP 的功能作用，研究者使用 siRNA 敲低轴突中的 APP。结果显示，APP 敲低可以显著抑制 proNGF 诱导的细胞死亡，TUNEL 阳性细胞比例从约 60% 降至 20%。同时，轴突退化指数也从约 0.6 降至 0.2。这些结果表明 APP 在 proNGF 诱导的 BFCNs 退化中起关键作用。

钙离子和钙蛋白酶参与退化过程

研究者还发现钙离子信号在退化过程中起重要作用。钙离子成像显示，proNGF 处理导致轴突中钙离子水平显著上升。使用钙螯合剂 BAPTA-AM 或 APP siRNA 处理均可阻断这一上升。这表明 APP 可能通过调节钙离子水平参与退化过程。此外，使用钙蛋白酶抑制剂 ALLN 可以显著抑制 proNGF 诱导的细胞死亡，死亡率从约 60% 降至 20%。同时，轴突退化指数也从约 0.6 降至 0.2。这一结果表明钙蛋白酶活化是 proNGF 诱导 BFCNs 退化的重要环节。

总结

本研究揭示了 proNGF 通过 p75NTR 受体在前脑基底胆碱能神经元中诱导逆向轴突退化和细胞死亡的分子机制。这一过程涉及轴突局部 APP 合成、JNK 激活、钙离子升高和钙蛋白酶激活等多个环节。这些发现不仅加深了我们对神经退行性疾病发生机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adn2616

撰文｜Coral

责编｜Asher

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