Cell | 为什么有些人容易做梦？

文摘 2024-10-15 23:49 日本

想象一下，你躺在床上，慢慢进入梦乡。在这看似平静的睡眠中，你的大脑却在经历着一场神奇的旅程。每晚，我们都会进入一种称为"快速眼动睡眠"的特殊状态，简称REM睡眠。在这个阶段，我们的眼球快速移动，大脑活动异常活跃，仿佛在清醒状态，但身体却处于完全放松的状态。正是在这个阶段，我们经历了最生动的梦境。

然而，这个看似简单的过程背后，隐藏着复杂的神经调控机制。更令人惊讶的是，这个神奇的睡眠阶段竟然与帕金森病等神经退行性疾病密切相关。究竟是什么在控制着这个神秘的睡眠阶段？为什么有些人会出现睡眠障碍？

2024年9月17日，日本筑波大学国际睡眠医学研究所等研究团队在 Cell 期刊在线发表了一篇题为《对快速眼动睡眠至关重要的脑桥-延髓环路及其在帕金森病中的缺陷》的研究论文。研究人员发现了一个由脑桥和延髓组成的神经环路，对快速眼动睡眠起关键调控作用，这一发现为理解帕金森病患者的睡眠障碍提供了新的见解。

研究人员利用转基因小鼠模型、光遗传学、化学遗传学、光纤光度测量、病毒追踪等多种先进神经科学技术，对小鼠脑干中的特定神经元群进行了系统的功能研究。他们还对帕金森病患者的脑组织进行了病理学分析，以验证小鼠实验结果在人类中的相关性。

Crhbp+神经元调控睡眠

研究人员首先发现，位于脑桥亚外侧背核（SubLDT）中表达皮质醇释放激素结合蛋白（Crhbp）的神经元对睡眠起关键调控作用。选择性消融这些神经元会导致REM睡眠和非REM睡眠（NREM睡眠）的显著减少。相比对照组，Crhbp+神经元消融组的REM睡眠时间减少了约50%，NREM睡眠时间减少了约20%。此外，在REM睡眠期间，肌肉张力也显著增加，表明这些神经元还参与调控REM睡眠期间的肌肉松弛。进一步的研究发现，Crhbp+神经元可以根据其投射目标分为两个亚群：投射到巨细胞网状核（Gi）的神经元主要促进REM睡眠，而投射到基底前脑（BF）的神经元则主要促进NREM睡眠。

Nos1+神经元促进REM睡眠

研究人员进一步发现，位于延髓背侧旁巨细胞核（DPGi）和舌下神经前核（Pr）中表达一氧化氮合酶1（Nos1）的神经元对REM睡眠有强烈的促进作用。化学遗传激活这些神经元能显著增加REM睡眠时间，从基线的约10%增加到约30%。值得注意的是，激活Nos1+神经元能够导致直接从清醒状态进入REM睡眠的转换，这种现象通常只在患有发作性睡病的个体中观察到。这表明Nos1+神经元的活动可能能够超越正常的睡眠调控机制。

脑桥-延髓环路在REM睡眠调控作用

通过病毒追踪和功能实验，研究人员揭示了一个由SubLDT的Crhbp+神经元和DPGi/Pr的Nos1+神经元组成的相互投射的环路。这个环路对REM睡眠的启动和维持起着关键作用。光纤光度测量显示，这两组神经元在REM睡眠期间的活动最强（图3G-I和S5L-N）。抑制DPGi/Pr到SubLDT的投射会导致REM睡眠减少约30%，而激活这一投射则会增加REM睡眠约50%。这些结果表明，DPGi/Pr和SubLDT之间的正反馈环路可能是REM睡眠调控的核心机制。

Nos1+神经元的广泛投射

除了与SubLDT的相互连接外，研究人员还发现Nos1+神经元向大脑的多个区域发出投射，包括丘脑的广泛区域、中脑的动眼神经核、下丘脑的前视区和中隔核。这些广泛的投射暗示Nos1+神经元可能参与调控REM睡眠期间的多种生理过程，如眼球运动、皮质活动和海马theta节律等。

PD患者中CRHBP+神经元选择性丢失

在人类脑组织的病理学分析中，研究人员发现帕金森病患者的SubLDT区域CRHBP免疫反应性（CRHBP-IR）神经元数量显著减少。与对照组相比，帕金森病患者的CRHBP-IR神经元数量减少了约50%。这些神经元中还检测到α-突触核蛋白的异常聚集。相比之下，同一区域的胆碱能神经元数量并未显著减少，表明CRHBP+神经元可能特别容易受到帕金森病病理过程的影响。

在PD动物模型中的治疗潜力

研究人员使用BAC-SNCA A53T转基因小鼠（一种帕金森病动物模型）进行了实验。这些小鼠表现出REM和NREM睡眠减少等睡眠异常。有趣的是，化学遗传激活这些小鼠的Crhbp+SubLDT/Gi神经元能够显著改善其睡眠异常。这一发现为开发针对帕金森病相关睡眠障碍的治疗策略提供了新的思路。

总结

这项研究发现了一个由脑桥和延髓组成的神经环路，对REM睡眠的调控起着关键作用。这一发现不仅深化了我们对睡眠调控机制的理解，还为帕金森病等神经退行性疾病中常见的睡眠障碍提供了新的解释。SubLDT中CRHBP+神经元的选择性丢失可能是帕金森病患者出现REM睡眠行为障碍等睡眠问题的重要原因。这一研究为开发针对性的睡眠障碍治疗策略提供了新的潜在靶点。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00975-9

撰文｜Coral

责编｜Asher

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