Science | 精神分裂症从何而起？

文摘 2024-10-12 17:21 中国

精神分裂症一直是一个谜团重重的疾病，困扰着全球约1%的人口。虽然我们知道遗传因素在其中扮演重要角色，但具体的机制仍然不清楚。近年来，科学家们越来越关注产前发育期的重要性。这个时期，也就是胎儿在母体中发育的阶段，对于大脑的形成至关重要。在这短短几个月里，数十亿个神经元迅速生成并组织起来，为未来的大脑功能奠定基础。

然而，这个复杂的过程也为潜在的问题提供了机会。科学家们开始怀疑，是否有一些微小的遗传变化，或称之为突变，可能在这个关键时期悄然发生。这些变化可能太过细微，以至于在常规的遗传学研究中被忽视，但它们可能对大脑的发育产生深远的影响。这种被称为"体细胞嵌合现象"的情况，意味着并非所有的脑细胞都携带相同的遗传信息，而这种差异可能是理解精神分裂症等复杂神经精神疾病的关键。

2024年10月11日，波士顿儿童医院等研究团队在 Science 期刊发表了一篇题为《精神分裂症患者大脑中的体细胞嵌合现象揭示产前突变过程》的研究论文。研究人员通过深度全基因组测序发现，精神分裂症患者大脑神经元中存在特定的体细胞突变模式，这些突变可能源于产前发育期的突变过程。

研究团队对61名精神分裂症患者和25名健康对照者的大脑背外侧前额叉区神经元进行了深度（239×）全基因组测序。他们专门分析了产前神经发生过程中出现的体细胞突变。研究人员还使用大规模平行报告基因检测（MPRA）来评估这些突变对基因表达的影响。

精神分裂症患者开放染色质区突变增加

研究团队对61名精神分裂症患者和25名健康对照者的大脑背外侧前额叉区神经元进行了深度（239×）全基因组测序。在分析体细胞单核苷酸变异（sSNVs）时，研究者发现精神分裂症患者在开放染色质区域，即DNase I高敏感位点（DHS）的突变率显著高于对照组（二项式回归，P = 0.0015）。这一发现表明，在精神分裂症患者的神经元中，基因组的活跃区域更容易发生突变。

相反，在与基因下调和闭合染色质相关的H3K27me3区域，精神分裂症患者的突变率较低（二项式回归，P = 0.0004）。这种对比进一步强调了精神分裂症患者基因组中开放和闭合区域突变模式的差异。

CpG转换突变在转录因子结合位点增加

研究者观察到，在精神分裂症患者中，CpG>GpG转换突变在活跃的转录因子结合位点（TFBS）附近显著增加。具体而言，在启动子区域的活跃TFBS处，CpG>GpG替换相比基因组范围内的预期C>G突变率高出24倍（观察到2个，预期0.083个，95%CI [2.90, 86.5]，P = 0.0047）。值得注意的是，这种增加在对照组中未被观察到。研究者还发现，这些CpG转换突变的平均等位基因频率（VAF）较高，约为13%，这表明这些突变可能发生在胚胎发育的早期阶段。例如，研究者在前颗粒蛋白（GRN）基因的启动子区域发现了一个CpG>GpG突变。GRN基因与额颞叶痴呆和儿童神经元退行性疾病有关，也曾在精神分裂症研究中被报道。

T＞G突变在转录因子结合位点增加

除了CpG转换突变，研究还发现在精神分裂症患者中，T>G突变在TFBS中点100bp范围内显著增加（观察到3个，预期0.09个，观察值/预期值 = 34.3，95%CI [7.08, 100.3]，P = 1.04 × 10^-4，图4A）。这种增加在启动子区域更为显著（观察到2个，预期0.024个，观察值/预期值 = 82.6，95%CI [10.0, 298.4]，P = 2.88 × 10^-4）。更引人注目的是，研究者发现三对无关的精神分裂症患者在完全相同的基因组位置出现了完全相同的T>G突变。这种被称为"相同变异相同位点"（SVSS）的重复性在对照组或其他深度全基因组测序样本中未曾观察到。这一发现暗示T>G突变可能有特定的热点位置，其突变率估计比基因组范围内的预期率高约1.44 × 10⁵倍。

体细胞突变对基因表达的影响

为了评估这些体细胞突变的功能影响，研究人员使用大规模平行报告基因检测（MPRA）进行了实验。结果显示，一些体细胞突变能够显著改变基因表达。例如，chr19:13166346 T>G突变降低了NFIX基因附近的调控活性（Benjamin-Hochberg校正后Wald检验P < 0.0001，log₂倍数变化 = -1.36）。NFIX基因与Malan综合征有关，该综合征特征为大脑过度生长和行为异常。另一个例子是chr19:11593076 A>C突变，它位于ELAVL3基因附近（Benjamin-Hochberg校正后Wald检验P < 0.0001，log₂倍数变化 = -0.57）。ELAVL3是一种神经元特异性RNA结合蛋白，参与调节谷氨酸神经传递和神经元兴奋性。研究还发现，chr6:109152571 G>A突变降低了转录活性（Benjamin-Hochberg校正后Wald检验P < 0.0001，log₂倍数变化 = -0.27），并可能影响FOXO3基因的表达。该突变创造了一个BCL6结合位点，而BCL6是FOXO3的直接抑制因子。FOXO3与精神分裂症相关，并与BCL6一起参与调节神经干细胞的增殖和分化。这些发现揭示了体细胞突变可能通过影响关键神经发育基因的表达来增加精神分裂症的风险，为理解疾病的遗传学机制提供了新的视角。

总结

这项研究揭示了精神分裂症患者大脑神经元中存在特定的体细胞突变模式，特别是在开放染色质区域和转录因子结合位点。这些突变可能源于产前发育期的突变过程，并可能通过影响神经发育相关基因的表达来增加疾病风险。虽然研究样本量有限，但这些发现为理解精神分裂症的遗传学机制提供了新的视角，同时也强调了早期神经发育过程在疾病发生中的重要性。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq1456

撰文｜Coral

责编｜Asher

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