Cell | 我们的大脑是如何控制睡眠的？

文摘 2024-09-22 23:54 浙江

NeuroWorld

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神经世界报道

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睡眠对我们的健康至关重要，但其调控机制一直是科学界的一个谜。特别是快速眼动睡眠，它与做梦、记忆巩固等重要功能密切相关，却仍然是神经科学中最神秘的领域之一。

许多神经退行性疾病，如帕金森病，常常伴随着严重的睡眠问题，尤其是快速眼动睡眠行为障碍。这不仅影响患者的生活质量，还可能是疾病早期的预警信号。然而，我们对这些睡眠问题的神经机制知之甚少，这严重阻碍了相关治疗方法的开发。因此，揭示调控快速眼动睡眠的神经环路，并探究其在帕金森病中的改变，成为了一个迫切需要解决的科学问题。

2024年9月17日，来自日本筑波大学等研究团队在 Cell 期刊在线发表了一篇题为 A pontine-medullary loop crucial for REM sleep and its deficit in Parkinson’s disease 的研究论文。研究人员发现了调控快速眼动睡眠的脑干环路，并揭示了其在帕金森病中的异常。

研究人员使用了多种技术手段，包括基因工程小鼠模型、光遗传学、化学遗传学、光纤光度测定、病毒追踪、睡眠脑电图记录等，结合人类帕金森病患者脑组织的免疫组织化学分析，全面探究了调控快速眼动睡眠的神经环路及其在帕金森病中的异常。

关键的快速眼动睡眠调控神经元

研究人员在小鼠脑干的下外侧被盖核区域发现了一群表达皮质释放激素结合蛋白（Crhbp）的神经元。通过化学遗传学激活这些投射到巨细胞网状核的Crhbp+神经元（Crhbp+SubLDT/Gi神经元），可以显著增加快速眼动睡眠（REM睡眠）的时间。具体来说，在光照期（ZT5）给予CNO激活这些神经元后，REM睡眠时间在3小时内从对照组的约10%增加到约25%。这种增加既体现在REM睡眠发作次数的增加上，也表现为每次REM睡眠持续时间的延长。同时，进入第一次REM睡眠的潜伏期也显著缩短。光纤光度测定结果进一步证实了这些神经元在REM睡眠调控中的重要性。结果显示，Crhbp+SubLDT/Gi神经元在REM睡眠期间的钙信号最强，显著高于非快速眼动（NREM）睡眠和清醒状态。在不同睡眠阶段的转换过程中，这些神经元从NREM睡眠到REM睡眠的转换中活动显著增加。

揭示快速眼动睡眠调控的神经环路

病毒追踪实验揭示了一个复杂的神经环路参与REM睡眠调控。研究发现，SubLDT区域的Crhbp+神经元与背侧延髓巨细胞网状核和前庭核前核区域的神经元之间存在相互投射。这些DPGi/Pr区域的神经元表达CaMKIIα，同样在REM睡眠调控中发挥重要作用。

化学遗传学激活DPGi/Pr区域的CaMKIIα+神经元可以强烈诱导REM睡眠。在光照期（ZT5）给予CNO后，6小时内REM睡眠时间从对照组的约10%显著增加到约40%。这种增加甚至比激活Crhbp+SubLDT/Gi神经元的效果更为显著。值得注意的是，激活CaMKIIα+DPGi，Pr神经元甚至能够导致从清醒直接进入REM睡眠的异常转换，这种现象通常只在发生猝睡的个体中观察到。

进一步研究发现，DPGi/Pr区域表达一氧化氮合酶1的神经元亚群在REM睡眠调控中作用更为突出。激活Nos1+DPGi，Pr神经元可以将6小时内的REM睡眠时间从约10%增加到约50%，效果比激活CaMKIIα+DPGi，Pr神经元更强。

快速眼动睡眠调控神经元异常

在人类帕金森病患者的脑组织中，研究人员发现SubLDT区域的CRHBP免疫反应性（CRHBP-IR）神经元数量显著减少。具体来说，在对照组中平均每个切片可见约30个CRHBP-IR神经元，而在帕金森病患者中仅有约5个（图7A-B）。这种减少是选择性的，因为同一区域的胆碱能神经元数量并未显著改变。使用另一种CRHBP抗体进行验证也得到了类似的结果（图7C-D）。

更为重要的是，在剩余的CRHBP-IR神经元中，研究人员检测到了α-突触核蛋白的病理性聚集。α-突触核蛩是帕金森病的特征性病理改变。这一发现提示，SubLDT区域CRHBP+神经元可能特别易受α-突触核蛩毒性的影响，从而导致其在帕金森病中选择性丢失。

总结

该研究揭示了一个由脑桥和延髓神经元构成的环路在调控快速眼动睡眠中起关键作用，并发现这一环路在帕金森病中出现异常。这一发现不仅加深了我们对睡眠调控机制的理解，还为改善帕金森病患者的睡眠问题提供了新的潜在治疗靶点。未来，针对这一神经环路的干预可能成为帕金森病治疗的新策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/article/S0092-8674(24)00975-9/fulltext

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