Science | 灵长类动物的小脑与啮齿类动物有何不同？

文摘 2024-09-29 00:00 日本

NeuroWorld

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神经世界报道

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小脑是大脑中一个神奇的结构，不仅掌管着我们的运动协调，还参与高级认知功能。然而，我们对小脑内部的细胞组成和基因表达模式知之甚少，特别是不同物种之间的差异更是一个谜。

2024年9月27日，来自中国科学院神经科学研究所等国内外研究团队在 Science 期刊发表了一篇题为《跨物种单细胞空间转录组图谱揭示小脑皮层的分子特征》的研究论文。研究人员通过高分辨率空间转录组学和功能连接分析，首次全面揭示了灵长类和啮齿类小脑皮层的分子和细胞组织特征，发现了灵长类特有的细胞亚型和基因表达模式。

研究团队使用高分辨率空间转录组学技术Stereo-seq和单核RNA测序(snRNA-seq)对恒河猴、狨猴和小鼠的小脑进行了全面分析。他们还结合了清醒状态下的静息态功能磁共振成像(fMRI)数据，以探索基因表达与功能连接之间的关系。研究人员开发了一种跨物种预测模型，以验证他们的发现并最小化由小脑解剖差异带来的潜在偏差。

灵长类特有的浦肯野细胞亚型

通过Stereo-seq技术分别获得了42,800个恒河猴、23,923个狨猴和12,320个小鼠的浦肯野细胞数据。在灵长类动物中，GRID2高表达细胞的LTD基因得分显著高于GRID2低表达细胞。具体来说，GRID2高表达细胞与AMPA受体亚基GRIA2和GRIA3的共表达水平分别为0.63和0.65，而在GRID2低表达细胞中仅为0.39和0.37(图3E)。值得注意的是，GRID2高表达细胞在所有小脑小叶中的比例都低于GRID2低表达细胞，尤其在X、IX和Fl小叶中更为明显。

分子层中间神经元的特异模式

研究发现分子层中间神经元（MLI）可以分为MLI1和MLI2两种亚型，分别高表达SORCS3和NXPH1。通过RNAscope染色验证，在狨猴小脑皮层中，76.6%的SORCS3+细胞和35.7%的NXPH1+细胞共表达GRID2。进一步分析显示，MLI1可以细分为MLI1_1和MLI1_2两个亚群，其中MLI1_2在灵长类中表现出较高的GRID2表达。这种GRID2的差异表达模式在小鼠中并不显著。

层特异性和区域特异性基因表达

研究识别出2280个、395个和30个基因分别在三个物种的颗粒层、浦肯野细胞层和分子层中表现出相似的富集。例如，MEIS2在灵长类的颗粒层和颗粒细胞中高表达，而在小鼠中主要表达于嗅球中间神经元。在区域特异性分析中，研究发现IGFBP5在三个物种的前部小叶(I-V)都有较高表达，而SNCA则在后部小叶(VI-IX、Sim、Crus I和II、Par和Cop)富集。值得注意的是，OTX2在三个物种的前庭小脑区域都表现出一致的富集，而SP5主要在X小叶中表达。

转录组梯度与功能连接梯度的对应关系

研究发现，转录组梯度1与功能梯度1在三个物种中都表现出高度相关性。具体相关系数为:恒河猴0.62、狨猴0.80、小鼠0.71。在基因水平上，NTF3在三个物种的功能梯度1中都呈正相关(相关系数分别为恒河猴0.50、狨猴0.51、小鼠0.57)，主要定位于后部小叶。而MEIS2仅在灵长类中与功能梯度呈强烈负相关(恒河猴-0.61、狨猴-0.75)，在小鼠中则无明显相关性。这些数据揭示了基因表达和功能连接之间存在密切而复杂的关系，并突显了灵长类和啮齿类之间的显著差异。

总结

这项研究首次全面揭示了灵长类和啮齿类小脑皮层的分子和细胞多样性。研究发现了灵长类特有的浦肯野细胞和MLI亚型，以及独特的层特异性和区域特异性基因表达模式。此外，研究还揭示了基因表达与功能连接之间的密切关系。这些发现为理解小脑进化和功能提供了重要基础，有助于深入研究小脑在运动控制和认知功能中的作用，以及相关神经疾病的机制。

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