帕金森病和阿尔茨海默病都是严重危害老年人生活质量的神经退行性疾病。但令人费解的是，这两种疾病竟然存在一些共同的病理特点，那就是大脑和肠道中两种关键蛋白——α-突触核蛋白和Tau的异常聚集。那么，这些蛋白是如何从肠道传播到大脑的？它们又是如何引发帕金森和阿尔茨海默双重病理的？2024年9月5日，来自第四军医大学神经生物学系等研究团队在 Neuron 期刊在线发表了一篇题为 Gut-induced alpha-Synuclein and Tau propagation initiate Parkinson’s and Alzheimer’s disease co-pathology and behavior impairments （从肠道诱导的α-突触核蛋白和Tau的传播引发帕金森病和阿尔茨海默病的共同病理及行为障碍）的研究论文。这篇文献探讨了α-突触核蛋白和Tau从肠道传播到大脑的机制，导致帕金森病和阿尔茨海默病的共同病理，并引发运动障碍、认知障碍及情绪障碍等行为障碍。为了探究α-突触核蛋白和Tau从肠道传播到大脑的机制，研究人员建立了可以在肠道特异性诱导表达α-突触核蛋白N103片段和Tau N368片段的转基因小鼠模型。具体来说，他们利用CRISPR-Cas9技术，在小鼠基因组中插入了两个基因表达框，一个是受四环素诱导表达α-突触核蛋白N103或Tau N368片段并标记有RFP荧光蛋白，另一个是受Sox10增强子驱动的反转四环素转录因子rTTA3G。这样在给小鼠喂食四环素后，α-突触核蛋白N103或Tau N368就会特异性在肠道神经元中表达和积累。研究人员观察了这些转基因小鼠在0、2和10个月时间点肠道和大脑中α-突触核蛋白及Tau的表达和聚集情况。他们采用免疫荧光染色、免疫组化等方法，定量分析了α-突触核蛋白和Tau在肠道神经元、运动神经元及其他脑区神经元中的分布。此外，还检测了小鼠的运动功能、认知功能及情绪行为。为了验证α-突触核蛋白的聚集，研究人员使用了新开发的α-突触核蛋白PET探针F0502B，在体内外成像检测了α-突触核蛋白的积累情况。在转基因小鼠肠道中，随着时间的推移，RFP标记的α-突触核蛋白N103和Tau N368片段不断增加，并形成聚集。具体来说，在SYN103+/、TAU368+/和Both小鼠的肠道，RFP信号与α-突触核蛋白N103或Tau N368免疫染色强度随时间呈现明显增强。这一过程伴随着小鼠出现严重便秘等肠道功能障碍。研究结果显示，RFP标记的α-突触核蛋白N103和Tau N368片段能够从小鼠肠道经迷走神经传播到大脑。在0个月时，这些蛋白片段首先出现在背side运动核和孤束核等脑区，随后逐步传播到其他区域，如纹状体、嗅内皮质和前扣带皮质等。值得注意的是，在大脑中，内源性的α-突触核蛋白和Tau也发生了聚集和沉积，导致了运动神经元和其他类型神经元的大量损失。Both小鼠是指同时表达α-突触核蛋白N103片段和Tau N368片段的转基因小鼠模型。上述病理变化最终导致了Both小鼠表现出严重的运动功能障碍、学习记忆障碍以及焦虑抑郁样行为。在转棒测试中，Both小鼠在2-10个月内表现出明显的运动协调功能障碍。在水迷宫测试中，Both小鼠在10个月时逃逸潜伏期明显延长，说明空间学习记忆受损。此外，Both小鼠在新奇物体识别测试中也表现出识记忆力下降。行为学测试结果表明，Both小鼠同时出现了运动障碍、认知障碍和情绪障碍。为了验证α-突触核蛋白的聚集，研究人员使用了新开发的α-突触核蛋白PET探针F0502B进行体内外成像。结果显示，F0502B能够检测到Both和SYN103+/小鼠肠道中α-突触核蛋白的积累，尤其是在回肠、盲肠和结肠等远端肠道区域。此外，自放射仪和生物分布实验也证实，F0502B能够特异性检测Both和SYN103+/小鼠大脑中α-突触核蛋白的聚集。这些结果表明，PET成像有望用于早期诊断肠道α-突触核蛋白的聚集，为临床诊断和预防提供新的思路。α-突触核蛋白和Tau可以从小鼠肠道经迷走神经传播到大脑，诱导内源性蛋白聚集，最终导致帕金森病和阿尔茨海默病的共同病理及相关行为障碍。这不仅解释了为什么帕金森和阿尔茨海默存在一些共同的病理特征，而且还为我们理解这两种疾病的发病机制提供了新的视角，从肠道到大脑的蛋白质传播可能是关键。论文链接：
https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(24)00576-2
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