Science | 又到一年秋乏时，研究揭示我们为什么会困倦？

文摘 2024-10-01 23:45 福建

NeuroWorld

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神经世界报道

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睡眠是生命必不可少的过程，但其调节机制仍然是个谜。科学家们长期观察到，人在长时间清醒后会感到困倦，这种现象被称为"睡眠压力"的积累。然而，睡眠压力的生物学基础一直不清楚。

2024年9月27日，来自日本东京大学等研究团队在 Science 期刊发表了一篇题为《突触化学遗传学揭示前额叶突触调控稳态睡眠压力的机制》的研究论文。研究人员开发了一种新的分子工具，证明了前额叶皮层兴奋性神经元的突触强度增加可以直接导致非快速眼动睡眠的增加和加深。

研究团队首先建立了一个兴奋-抑制神经元网络模型，并通过体外培养的皮层神经元实验验证了模型预测。随后，他们开发了一种名为SYNCit-K的分子工具，可以通过化学诱导的方式增加特定脑区神经元的突触强度。研究人员将这一工具应用于小鼠前额叶皮层的兴奋性神经元，并记录了脑电图和肌电图，分析睡眠结构的变化。此外，他们还使用共聚焦显微镜观察了树突棘大小的变化。

突触强度增加慢波活动增强

研究人员发现，当增加兴奋性神经元之间的突触强度时，神经元网络更容易进入"下"状态，产生慢波活动。在体外实验中，使用AMPA受体正向变构调节剂S18986增强突触传导后，皮层神经元群体的慢波活动显著增加。具体而言，在施加212 μM的S18986后，delta波段（1-4 Hz）的相对功率从基线水平增加了约40%（p < 0.01）。这一结果与理论模型的预测高度一致，支持了突触强度与慢波活动之间的因果关系。

SYNCit-K工具增强突触强度

研究人员开发的SYNCit-K工具可以通过化学诱导的方式将Kalirin-7蛋白转运到树突棘，从而增加树突棘的大小和突触强度。在体外实验中，施加A/C异二聚化剂后15分钟，树突棘体积平均增加了约50%。在体内实验中，SYNCit-K诱导的树突棘扩大效应持续时间更长，在给药30分钟后树突棘体积增加了约25%，并且这种效应在24小时后仍然存在。在海马切片培养中，SYNCit-K还导致了突触电流的增加，给药30-40分钟后，诱发的兴奋性突触后电流（EPSC）幅度平均增加了约20%。

前额叶皮层突触强度增加引起睡眠增加

当研究人员在小鼠前额叶皮层的兴奋性神经元中应用SYNCit-K时，观察到非快速眼动睡眠时间显著增加。在给药后的1小时内，非快速眼动睡眠时间从对照组的约20分钟增加到约40分钟，增幅达100%。同时，脑电图中的慢波活动（delta波段，1-4 Hz）也显著增强，相对功率增加了约20%。值得注意的是，这种效应是特异性的，因为在视觉皮层进行相同操作时并未观察到类似的睡眠增加。此外，在前额叶皮层的抑制性神经元中应用SYNCit-K也没有引起显著的睡眠变化。

睡眠过程中树突棘大小逐渐恢复

研究人员发现，SYNCit-K诱导的树突棘扩大效应在2小时后仍然存在，树突棘体积平均增加了约30%。然而，在6小时后，树突棘大小已经恢复到正常水平。这一动态变化与自然睡眠过程中观察到的树突棘大小变化相似。研究还发现，在正常日夜周期中，前额叶皮层的树突棘在暗相结束时（活动期结束）比亮相结束时（休息期结束）大约10%。有趣的是，当阻止小鼠睡眠时，SYNCit-K诱导的树突棘扩大效应在6小时后仍然存在，树突棘体积保持了约20%的增加。这些结果强烈支持了突触强度在睡眠过程中逐渐下降的假说。

总结

这项研究首次直接证明了前额叶皮层兴奋性神经元的突触强度增加可以引起非快速眼动睡眠的增加和加深。这一发现为我们理解睡眠压力的生物学基础提供了重要线索，支持了突触稳态假说。研究结果表明，突触强度可能作为一种"睡眠沙漏"，在清醒时积累，在睡眠中消散，从而调节睡眠-觉醒周期。这一发现不仅深化了我们对睡眠调节机制的理解，也为开发新的睡眠障碍治疗方法提供了潜在的靶点。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl3043

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzk0NDIwMjUwMw==&mid=2247487026&idx=1&sn=94a082ac46e5fb46b22c5c1f7b8a1458

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