Science | 记忆也有保质期？揭秘不同"年龄"的神经元如何编织记忆

文摘 2024-09-19 23:28 日本

编辑 | Coral

排版 | Asher

你是否曾经好奇，为什么有些记忆能够持续终生，而有些却转瞬即逝？为什么随着时间推移，我们对某些事件的记忆会变得模糊不清？

2024年8月16日，瑞士巴塞尔大学等研究团队在 Science 期刊发表了一篇题为 Divergent recruitment of developmentally defined neuronal ensembles supports memory dynamics 的研究论文。研究发现，海马体神经元的出生时间决定了它们在不同阶段的记忆过程中的作用，早生和晚生神经元在记忆编码、巩固和提取中扮演不同角色。

研究人员首先使用BrdU标记法在小鼠胚胎期标记不同日龄出生的神经元，以区分早生（E12）和晚生（E15）神经元。他们还开发了一种全病毒方法，在特定神经元群中表达荧光蛋白、化学遗传学受体或光遗传学工具。通过微型内窥镜技术，研究者能够在自由活动的小鼠中记录CA3区域大量神经元的钙离子活动。为了操纵特定神经元群的活动，研究团队使用了化学遗传学和光遗传学方法。在行为实验中，他们主要采用上下文恐惧条件反射范式来评估小鼠的记忆形成、巩固和提取过程。通过结合这些技术，研究人员能够全面地观察和调控不同出生时间的神经元在记忆动态中的作用。

早生和晚生神经元的招募动态不同

研究者通过检测c-Fos蛋白的表达来识别参与记忆的神经元。在记忆形成1天后，晚生神经元（E15出生）中c-Fos阳性细胞的比例显著高于随机水平（约1.5倍，p<0.001），而早生神经元（E12出生）的比例则显著低于随机水平（约0.5倍，p<0.01）。然而，在记忆形成3天后，这种模式完全颠倒：早生神经元的招募率上升到约1.5倍随机水平（p<0.001），而晚生神经元降至约0.5倍（p<0.01）。这种动态变化一直持续到记忆形成后28天。

早晚生神经元具有不同的基线活动特征

通过钙离子成像，研究人员发现早生神经元在基线状态下的平均活动频率为1.25Hz，显著高于晚生神经元的0.75Hz（p<0.001）。此外，同一出生时间的神经元之间的活动相关性更高。早生神经元之间的平均Pearson相关系数为0.1，晚生神经元为0.08，而与随机配对神经元的相关系数仅为0.05左右（p<0.001）。功能连接分析显示，早生和晚生神经元中功能连接对的比例分别为22%和20%，显著高于整体网络的17%（p<0.001）。

晚生神经元对学习更敏感

在恐惧条件反射学习过程中，晚生神经元的活动增强幅度（相对于基线）是早生神经元的近2倍（p<0.001）。学习还导致晚生神经元之间的平均Pearson相关系数从基线的0.08增加到0.12（p<0.001），而早生神经元的相关系数保持在0.1左右不变。功能连接分析显示，学习后晚生神经元的功能连接概率从20%增加到25%，而早生神经元保持在22%左右。

早晚生神经元的活动对记忆提取至关重要

使用化学遗传学方法抑制神经元活动时，在记忆形成1天后抑制晚生神经元会将小鼠的冻结行为从对照组的约60%降低到20%（p<0.001），而抑制早生神经元则没有显著影响。相反，在记忆形成28天后，抑制早生神经元会将冻结行为从约60%降低到20%（p<0.001），而抑制晚生神经元则无效。

晚生神经元活动对长期记忆形成必不可少

在记忆获得和早期巩固阶段（约15小时后）抑制晚生神经元的活动，会显著影响1天和28天后的记忆提取。具体而言，1天后的冻结行为从对照组的约60%降低到20%（p<0.001），28天后从约70%降低到30%（p<0.001）。相比之下，抑制早生神经元在这两个时间点都没有显著影响。

早晚生神经元的动态招募决定记忆可塑性

研究发现，在记忆形成后2天内进行第二次训练可以显著增强记忆强度，将冻结行为从约30%提高到60%（p<0.001）。然而，如果在第二次训练时激活早生神经元，这种增强效应消失，冻结行为保持在约30%。相反，在记忆形成3天后激活晚生神经元可以恢复这种增强效应，将冻结行为从对照组的30%提高到约60%（p<0.001）。这种操纵在4天后则不再有效。

这项研究揭示了海马体中不同出生时间的神经元在记忆动态中扮演着不同的角色。晚生神经元主要参与近期记忆的编码和提取，并为记忆的长期存储奠定基础。早生神经元则负责远期记忆的存储和提取。这种动态的神经元招募机制不仅支持记忆的长期保持，还调控着记忆整合和更新的时间窗口。这一发现为理解记忆随时间的变化提供了新的视角，也为潜在的记忆增强或调控策略指明了方向。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk0997

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