Science | 突触形成新发现，特殊脂质引导突触蛋白精准运输

文摘 2024-10-17 23:29 浙江

我们的大脑就像一座繁忙的城市，而神经细胞则是这座城市中的高楼大厦。这些"大厦"之间通过无数的"通信站"——也就是突触，来传递信息。

但是，这些"通信站"不是凭空出现的，它们需要各种"零件"（突触蛋白）来建造和维护。有趣的是，这些"零件"主要是在"大厦"的底层（神经元细胞体）制造的，然后需要被运送到"大厦"顶端的"通信站"（轴突末梢的突触）。那么，问题来了：这些"零件"是如何被准确地运送到几十层甚至上百层楼高的"大厦"顶端的呢？

莱布尼茨分子药理学研究所等研究团队在 Science 期刊发表了一篇题为《磷脂酰肌醇3,5-二磷酸促进轴突囊泡运输和突触前结构组装》的研究论文。这项研究发现了一种罕见的信号脂质PI(3,5)P2在神经突触前蛋白运输和突触形成中起关键作用。

研究人员利用人类诱导多能干细胞分化的谷氨酸能神经元模型，结合多色旋转盘共焦成像、自动双通道追踪和激光扫描电子显微镜等技术，观察和分析了突触前蛋白的轴突运输过程。他们还通过基因编辑、药物处理和蛋白质相互作用分析等方法，探究了PI(3,5)P2、ARL8和KIF1A在这一过程中的作用机制。

突触前蛋白运输机制

研究发现，突触囊泡蛋白（如突触融合蛋白、VAMP2和VGLUT1）和活性区蛋白（如Bassoon和MUNC13-1）共同存在于同一种前体囊泡（PV）中，进行顺向轴突运输。通过多色旋转盘共焦成像和自动双通道追踪分析，研究人员观察到约87-88%的Synaptophysin-eGFP标记的PV与其他突触蛋白共定位。利用化学遗传学方法和相关光电子显微镜技术（CLEM），研究者进一步分析了PV的超微结构。结果显示，这些PV的直径在50-400nm之间，平均大小为166±14nm，中位数直径为87nm。这些数据表明PV是一种独特的运输载体，其大小明显不同于成熟的突触囊泡。

ARL8和KIF1A介导PV的轴突运输

研究发现，小GTP酶ARL8和驱动蛋白KIF1A在PV的轴突运输中起关键作用。在ARL8A/B双敲除的人源神经元中，每30μm轴突长度每分钟的顺向运输PV数量从9.2±0.6显著降低至2.6±0.9。这一缺陷可以通过重新表达ARL8A或ARL8B得到恢复。类似地，KIF1A的敲除或表达其功能缺陷突变体（Rigor突变体）也会严重损害PV的顺向运输。在KIF1A敲除的神经元中，每30μm轴突长度每分钟的顺向运输PV数量从9.7±1.7降低到2.4±0.5。这一结果在小鼠海马神经元中也得到了验证。

PI(3,5)P2是PV轴突运输的关键因子

研究发现，罕见的信号脂质PI(3,5)P2在PV的轴突运输中起着核心调控作用。抑制PI(3,5)P2合成酶PIKFYVE的活性或基因敲除PIKFYVE都会显著减少PV的顺向运输。具体而言，使用PIKFYVE抑制剂Apilimod处理后，每30μm轴突长度每分钟的顺向运输PV数量从11.1±2.2降至3.6±1.1。此外，研究人员还发现PIKFYVE与PV共定位，并且PI(3,5)P2探针能够特异性地标记PV。这些结果进一步证实了PI(3,5)P2在PV上的存在及其重要性。

PI(3,5)P2通过KIF1A促进PV运输

研究发现KIF1A的PH结构域能直接结合PI(3,5)P2。体外实验显示，KIF1A的PH结构域与含PI(3,5)P2的脂质体结合的比例高达60.9±4.0%。当抑制PI(3,5)P2合成时，KIF1A与PV的结合明显减弱。这一结果表明，PI(3,5)P2可能通过招募KIF1A来促进PV的轴突运输。

PI(3,5)P2通过结合KIF1A促进PV运输

研究发现，干扰PI(3,5)P2-ARL8-KIF1A通路会显著影响突触的形成。在ARL8A/B双敲除或KIF1A敲除的神经元中，突触前蛋白（如突触融合蛋白和Bassoon）的含量显著降低，而突触后蛋白（如Homer1）不受影响。具体来说，在ARL8A/B双敲除神经元中，每20μm树突长度的突触数量从14.1±0.8降至5.7±0.5。类似地，抑制PIKFYVE也会导致突触前蛋白含量的减少。在果蝇神经肌肉接头实验中，敲低PIKFYVE同源基因Fab1也导致了突触前VGLUT蛋白含量的显著降低。

总结

这项研究揭示了一个新的神经突触形成机制：罕见的信号脂质PI(3,5)P2通过招募运动蛋白KIF1A，介导了含有突触前蛋白的前体囊泡（PV）沿轴突的运输。这一PI(3,5)P2-ARL8-KIF1A通路对于将突触前蛋白运输到新生突触并组装成功能性突触前结构至关重要。这一发现不仅深化了我们对神经突触形成过程的理解，也为一些罕见的神经系统疾病提供了新的研究方向。

论文链接：

https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.adg1075

撰文｜Coral

责编｜Asher

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