今日Cell | 脑脊液蛋白组学揭示阿尔茨海默病早期变化

文摘 2024-09-26 23:38 日本

NeuroWorld

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神经世界报道

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在阿尔茨海默病患者出现症状之前，他们的大脑中究竟发生了什么？

2024年9月26日，来自华盛顿大学等研究团队在 Cell 期刊在线发表了一篇题为《脑脊液蛋白组学鉴定自身显性阿尔茨海默病的早期变化》的研究论文。这项研究通过对脑脊液进行大规模蛋白组学分析，发现了自身显性阿尔茨海默病的早期生物标志物和分子机制。

研究人员使用SomaLogic平台对来自显性遗传性阿尔茨海默病网络（AD）的286名突变携带者和177名非携带者的脑脊液样本进行了蛋白组学分析，测量了6,163种蛋白质。他们通过多层回归模型分析了蛋白质水平随时间的变化轨迹，并确定了蛋白质变化开始的时间点。

早期蛋白质变化标志物

研究发现137种蛋白质在突变携带者和非携带者之间显示显著不同的伪轨迹。其中12种蛋白质的变化早于传统的阿尔兹海默病生物标志物（Aβ42、Tau和pTau）。例如，SMOC1蛋白的变化在预计发病前31年就开始出现，而DNAJB9和SMOC2分别在26年和20年前开始变化。此外，SLIT2和SPON1在18年前开始变化，而PRDX3、GAGE2D、PDLIM4、PPP3CA、PPP3R1和DLG2在17年前就出现变化。相比之下，传统生物标志物pTau、Tau和Aβ42分别在17年、12年和11年前开始变化。这些早期变化的蛋白质可能成为阿尔兹海默病的潜在早期诊断标志物，为疾病的预防和干预提供了新的时间窗口。

不同患者的蛋白质变化比较

研究比较了阿尔兹海默病和散发性阿尔兹海默病的蛋白质变化，发现137种在阿尔兹海默病中显示显著伪轨迹的蛋白质在散发性阿尔兹海默病中也全部显示出显著变化，且变化方向一致。然而，研究也发现了一些有趣的差异。有7种蛋白质（EPHA4、DLK2、GAGE2A、TNFRSF21、HS6ST3、RELT和LRP1）在阿尔兹海默病和散发性阿尔兹海默病中表现出相反的变化趋势。例如，DLK2在阿尔兹海默病中下调而在散发性阿尔兹海默病中上调，这种差异可能反映了两种疾病在神经元发育和突触可塑性方面的不同病理机制。另外，5种蛋白质（CHIT1、SMOC1、NEFL、SMOC2和CAND1）在ADAD中的效应大小显著高于散发性阿尔兹海默病。其中，CHIT1（p = 7.97 × 10^-17，β = 0.29）作为小胶质细胞激活的标志物，在阿尔兹海默病中表现出最大的差异。这些发现不仅揭示了阿尔兹海默病和散发性阿尔兹海默病之间的共同特征，也突出了它们在某些分子机制上的差异。

蛋白质共表达网络分析

蛋白质共表达网络分析揭示了阿尔兹海默病不同阶段的病理变化。研究者通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）识别出三个主要的蛋白质模块，每个模块代表了疾病进展的不同阶段。M1模块（平均EYO：-11.14±4.78年）主要富集星形胶质细胞和少突胶质细胞蛋白，反映了最早期的变化，涉及NMDAR突触信号和钙调神经磷酸酶/NFAT通路。随后是M2模块（平均EYO：-11.07±2.7年），富集神经元蛋白，与细胞凋亡和死亡受体信号相关，表明这个阶段开始出现神经元死亡。最后是M3模块（平均EYO：-8.32±3.80年），富集小胶质细胞蛋白，与先天性免疫系统和细胞间通讯有关，反映了疾病后期广泛的炎症反应和细胞通讯改变。这三个模块的时间序列揭示了阿尔兹海默病从早期神经元功能障碍，到随后的神经元死亡，最终导致广泛免疫反应的病理进展过程。每个模块包含的特定蛋白质和相关通路为理解疾病机制和寻找潜在治疗靶点提供了重要线索。

阿尔兹海默症预测模型

研究者利用机器学习方法，从137个显著蛋白质中筛选出6个蛋白质（GFAP、NPTX2、PEA15、SMOC1、SMOC2和TNFRSF1B）构建了阿尔兹海默病预测模型。该模型在区分MCs和NCs方面表现出很高的预测能力，AUC为0.911，明显优于传统的AD生物标志物如pTau181（AUC：0.755）、Aβ42（AUC：0.709）和pTau/Aβ42比值（AUC：0.783）。此外，该模型在区分有症状和无症状的MCs方面也表现出色，AUC为0.930。模型的阴性预测值（NPV）为0.847，敏感性为0.915，与pTau181/Aβ42比值相当（NPV 0.825，敏感性0.902）。这个6蛋白模型为阿尔兹海默症的早期诊断提供了新的工具，有望提高诊断的准确性和及时性。

总结

这项研究通过大规模蛋白组学分析，揭示了阿尔兹海默病早期的蛋白质变化模式，为疾病的早期诊断和机制研究提供了重要线索。研究发现的早期变化蛋白质和预测模型有望成为临床诊断和监测阿尔兹海默病进展的新工具。此外，阿尔兹海默病和散发性阿尔兹海默病蛋白质变化的比较，为理解这两种疾病的共同点和差异提供了新的视角。这些发现不仅深化了我们对阿尔兹海默病发病机制的认识，也为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00978-4

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzk0NDIwMjUwMw==&mid=2247486983&idx=1&sn=ab9e59d4f1831280ecff33750c9a07d1

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