Cell | 考前为什么特别想上厕所？科学家揭示大脑-肠道互动的神秘通路

文摘 2024-10-24 22:30 日本

我们可能会有这样的经历：在工作压力大或考试临近时，特别容易感冒或胃肠不适。

这种现象背后的科学原理一直是医学界关注的焦点。科学家们早已发现，心理压力会降低人体免疫力，增加感染风险，但具体机制却知之甚少。有趣的是，近年来研究发现，肠道中的益生菌对维持免疫系统功能至关重要，而压力恰恰会减少这些有益菌群。这就提出了一个引人深思的问题：大脑是如何将压力信号传递给肠道，进而影响微生物和免疫系统的？

2024年9月19日，美国西奈山医学院等研究团队在 Cell 期刊在线发表了一篇题为《应激敏感的神经环路通过十二指肠腺体调控肠道微生物组》的研究论文。在这项突破性研究中，科学家们揭示了一条从大脑杏仁核（负责情绪调控的脑区）出发，经由迷走神经，到达十二指肠特殊腺体，最终调控肠道菌群和免疫功能的神经通路。这一发现不仅解释了"压力会致病"的生物学基础，更为治疗压力相关疾病提供了新的思路。

研究团队利用基因工程小鼠（Glp1r-ires-Cre × Ai148D），通过腹腔窗口活体钙离子成像技术观察布鲁纳氏腺活动，并采用电生理记录技术监测迷走神经背核和杏仁核神经元活动。为确定神经环路连接，研究人员运用逆行病毒示踪和化学遗传学方法，选择性标记和调控特定脑区神经元。对于布鲁纳氏腺的功能研究，团队建立了手术切除和白喉毒素特异性消融两种方法。

在微生物和免疫学研究方面，采用16S rRNA测序分析肠道菌群组成，通过流式细胞术（CyTOF）分析免疫细胞亚群，以及采用FITC-葡聚糖实验评估肠道屏障功能。为研究应激对该通路的影响，研究人员建立了急性应激（单次12小时束缚）和慢性应激（连续6天每天6小时束缚）模型，系统评估应激对神经-肠道-免疫轴的影响，并探索通过激活特定神经环路来逆转应激诱导的免疫功能紊乱。

迷走神经是布鲁纳氏腺的调控者

研究团队首先发现胆囊收缩素(CCK)可诱导布鲁纳氏腺产生钙离子信号并促进粘液分泌。切断迷走神经或注射M3胆碱受体阻断剂darifenacin后，这种效应完全消失。进一步的实验显示，直接电刺激迷走神经可激活布鲁纳氏腺，且右侧迷走神经的刺激潜伏期更短。这表明迷走神经是调控布鲁纳氏腺活动的重要神经通路。

布鲁纳氏腺分泌与肠道菌群相关

通过连续7天CCK处理，研究人员观察到小鼠小肠、大肠和粪便中的乳酸菌数量显著增加。16S测序进一步显示主要增加的菌种是约氏乳酸菌(L. johnsonii)。当切除布鲁纳氏腺或切断迷走神经后，CCK诱导的乳酸菌增长效应完全消失。这一结果证实了布鲁纳氏腺分泌对维持肠道菌群平衡的重要性。

布鲁纳氏腺缺失引发全身免疫障碍

消融布鲁纳氏腺后，小鼠出现了一系列免疫功能紊乱表现：腹腔神经节活性显著增强，出现明显的胃扩张，脾脏发生萎缩伴随B细胞数量减少，结肠淋巴滤泡异常增生。更重要的是，这些小鼠对金黄色葡萄球菌感染的抵抗力明显下降，死亡率显著升高，同时肠道通透性也明显增加。

益生菌补充可改善免疫功能

研究发现，向布鲁纳氏腺缺失的小鼠补充乳酸菌和双歧杆菌可以逆转免疫功能紊乱：降低了异常升高的腹腔神经节活性，使脾脏大小和结构恢复正常，减少了结肠淋巴滤泡的异常增生，提高了对病原菌的抵抗力，并且恢复了正常的肠道通透性。

杏仁核是布鲁纳氏腺的上游调控

通过病毒示踪技术，研究人员发现中央杏仁核与布鲁纳氏腺之间存在多突触连接。化学遗传激活杏仁核可增加布鲁纳氏腺钙离子活性和粘液分泌，提高乳酸菌数量，抑制病原菌生长，并促进脾脏生发中心扩大。这表明杏仁核通过迷走神经调控布鲁纳氏腺功能。

慢性应激通过该通路影响免疫功能

在慢性应激条件下，小鼠杏仁核神经元活性被显著抑制，导致乳酸菌数量下降，肠道通透性增加，脾脏结构和功能出现异常。值得注意的是，通过化学遗传方法激活杏仁核或迷走神经，可以有效逆转这些由应激导致的改变。这一发现揭示了心理应激影响免疫功能的具体神经环路机制。

总结

该研究发现了一条从杏仁核-迷走神经-布鲁纳氏腺-微生物-免疫的神经-免疫调控通路，阐明了心理应激影响免疫功能的机制,为治疗应激相关疾病提供了新思路。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00779-7

撰文｜Coral

责编｜Asher

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