Science | 免疫细胞参与大脑发育，科学家揭示社交行为调控机制

文摘 2024-11-05 23:38 日本

我们的大脑是如何正确发育的？

在大脑发育过程中，不同类型的神经元之间需要建立精确的连接，就像搭建一座复杂的电路。这些连接的形成不仅关系到我们的认知能力，还会影响我们的社交行为。科学家们发现，如果这些连接出现问题，可能会导致自闭症、精神分裂症等神经发育疾病。因此，了解是什么因素在调控这些神经连接的形成，对于理解和治疗这些疾病具有重要意义。

长期以来，人们认为免疫系统和神经系统是相对独立的。但近年来的研究表明，免疫系统可能在大脑发育中扮演着重要角色。特别是在脑膜（包裹在大脑表面的保护层）中存在着多种免疫细胞，它们可能会通过分泌各种信号分子来影响神经元的发育。然而，具体是哪些免疫细胞参与了这个过程？它们又是如何与神经元对话的？这些问题仍然未解。

2024年11月1日，美国加州大学旧金山分校等研究团队在 Science 期刊在线发表了一篇题为《2型先天性淋巴细胞促进抑制性突触发育和社交行为》的研究论文。研究发现脑膜中的2型先天性淋巴细胞（ILC2s）通过分泌IL-13信号分子，促进大脑皮层抑制性突触的发育，从而影响小鼠的社交行为。

研究团队运用多种技术手段探究ILC2s对神经发育的影响。首先，通过单细胞RNA测序技术分析14天龄小鼠脑膜中的免疫细胞组成，共获得12,544个细胞用于下游分析。为了研究ILC2s的功能，构建了多个基因工程小鼠模型，包括ILC2s缺陷小鼠（Il5Cre-RFP/Cre-RFP；R26RDTA/DTA）和IL-4Ra条件性敲除小鼠（VgatCre/+：Il4raflox/flox）。通过免疫组织化学染色和共聚焦显微镜成像定量分析突触密度，重点考察了抑制性突触（VGAT+/GEPH+）和兴奋性突触（VGLUT1+/PSD95+和VGLUT2+/PSD95+）的变化。同时，采用全细胞膜片钳记录技术评估突触功能，测量突触后微小电流（mIPSCs）的频率和振幅。此外，还进行了一系列行为学实验，包括三室社交实验、物体识别实验、高架十字迷宫实验等，以评估小鼠的社交行为、焦虑水平和记忆能力。

发育早期脑膜ILC2s细胞变化

研究团队首先对14天龄小鼠的脑膜进行单细胞RNA测序，共获得12,544个细胞，发现了包括髓样细胞和淋巴样细胞在内的多种免疫细胞。通过流式细胞术追踪P1-P109期间脑膜中免疫细胞的变化，发现ILC2s在出生后15-22天达到高峰，数量约为4000个/只小鼠。同时，这些ILC2s高表达IL-13和IL-5，在P5-P22期间形成一个"细胞因子波"，而传统的CD4+ T细胞在此期间几乎不表达这些细胞因子。

ILC2s对突触发育的影响

通过构建ILC2s缺陷小鼠模型（ΔILC2），研究人员观察到：在体感皮层和前额叶皮层中，抑制性突触（VGAT+/GEPH+）密度分别降低了约25%和30%。兴奋性突触（VGLUT1+/PSD95+和VGLUT2+/PSD95+）密度未发生显著变化。电生理记录显示，抑制性突触后电流（mIPSCs）的频率在两个脑区均显著降低。这些改变主要发生在树突型抑制性突触，而轴突和胞体抑制性突触未受影响。

IL-13信号通路的分子机制

研究发现全身性敲除IL-4Ra（IL-13受体的必需亚基）可以复制ILC2s缺陷表型。向脑室注射IL-13可在20小时内增加抑制性突触密度。条件性敲除抑制性中间神经元上的IL-4Ra导致抑制性突触减少。单核RNA测序显示多种类型的中间神经元（SST+、PV+、Lamp5+）都表达IL-13受体，并对IL-13处理产生转录应答。

ILC2s-IL-13通路对社交行为的影响

使用三室社交实验评估小鼠行为，发现ΔILC2小鼠与社交目标互动的时间显著减少（对照组约250秒 vs ΔILC2组约150秒）。社交偏好指数（(S-E)/(S+E)）显著降低（对照组约0.4 vs ΔILC2组约0.2）。条件性敲除中间神经元IL-4Ra的小鼠表现出相似的社交缺陷。两种基因型小鼠在其他行为测试（如焦虑、记忆等）中表现正常。

总结

这项研究揭示了一条新的神经免疫调控通路：脑膜中的ILC2s在发育早期通过分泌IL-13，直接作用于大脑皮层的抑制性中间神经元，促进抑制性突触的形成，从而影响社交行为的发育。这一发现为理解神经发育疾病提供了新的视角，也为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi1025

撰文｜Coral

责编｜Asher

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