科学家首绘人类黑质区细胞图谱，发现帕金森病新靶点

文摘 2024-11-04 23:39 浙江

帕金森病与黑质区多巴胺神经元的死亡密切相关，但是否有想过，在这个区域中，是否还有其他类型的神经元也在默默承受着疾病的折磨？

帕金森病患者颤抖的双手、迟缓的步态症状的原因，是大脑黑质区多巴胺神经元的进行性死亡。就像一个城市逐渐失去了交通管理员，大脑中运动控制的"交通系统"也变得混乱不堪。但令人困惑的是，尽管多巴胺神经元的损失被认为是帕金森病的标志性特征，我们对其他类型神经元是否也受到影响却知之甚少。

更有趣的是，科学家们发现，即使在帕金森病晚期，仍有一部分多巴胺神经元能够存活下来，仿佛它们具有某种"超能力"。同时，随着基因组研究的深入，科学家们已经发现了许多与帕金森病相关的基因变异，但这些基因在不同类型的脑细胞中如何发挥作用，就像一本写满密码的书，等待我们去破译。

为了揭开这些谜题，2024年9月20日，美国西奈山伊坎医学院等研究团队在 Science Advances 期刊在线发表了一篇题为《人类黑质中不同类型神经元的分子图谱及其在帕金森病中的易损性特征》的研究论文。研究团队通过单细胞测序技术绘制了人类黑质区的分子图谱，发现了一种新的神经元亚型（RIT2阳性神经元），并揭示了其在帕金森病中的脆弱性。

这项研究采用多层次技术手段对人类黑质区进行了系统分析。研究团队首先从32位捐献者（23例帕金森病患者和9例对照组，平均年龄81岁）的尸检黑质组织中分离细胞核，使用10x Genomics Chromium平台进行单核RNA测序。测序数据经过严格的质量控制和生物信息学分析，包括使用Harmony进行数据整合、使用Seurat进行聚类分析等。为验证测序结果，研究人员采用免疫组织化学染色和RNAscope原位杂交等方法在人类和小鼠组织中进行验证。此外，他们还构建了人类多能干细胞来源的中脑类器官模型，通过单细胞RNA测序和免疫荧光染色对关键发现进行验证。在数据分析方面，研究人员使用CellChat软件分析了细胞间的通讯网络，并对帕金森病相关基因的表达模式进行了系统分析

揭示黑质区细胞异质性

研究团队对32位捐献者（23例帕金森病患者和9例对照组）的黑质组织进行单核RNA测序，共分析了315,867个高质量的细胞核。通过生物信息学分析，他们识别出12个主要细胞簇，包括少突胶质细胞（占51.3%）、神经元（13.1%）、小胶质细胞（9.4%）、星形胶质细胞（8.4%）等。这些结果首次全面展示了人类黑质区的细胞组成。

新型神经元亚群及脆弱性

研究人员发现了一种新的神经元亚群（c9），这类神经元特异性表达帕金森病风险基因RIT2。通过比较分析发现，在帕金森病患者中，该类神经元数量显著减少（对照组3%，PD组仅0.6%，P=0.0073）。免疫组织化学染色进一步验证了这一发现，结果显示约80%的RIT2阳性神经元含有神经黑素，其中70%同时表达TH（酪氨酸羟化酶），30%为TH阴性。这一结果表明RIT2阳性神经元在帕金森病中具有特异性脆弱性。

类器官模型炎症研究

为了验证RIT2阳性神经元的存在，研究团队使用人类多能干细胞构建了中脑类器官模型。通过单细胞RNA测序分析，他们在类器官中也发现了RIT2阳性神经元群，并通过免疫荧光染色进一步确认了这些细胞的存在。这一结果不仅验证了研究发现的可靠性，也为后续研究提供了重要的实验模型。

帕金森病相关基因表达模式分析

研究发现22个PD相关基因中有11个在神经元簇中富集。值得注意的是，不同基因在不同细胞类型中呈现特异性表达模式。例如，LRRK2基因主要在小胶质细胞中高表达，而RIT2基因在c9神经元中的表达在晚期PD患者中显著下调（降至0.8倍，P=0.047）。这些发现揭示了PD相关基因在不同细胞类型中的复杂表达调控机制。

细胞通讯网络改变

通过分析细胞间的配体-受体相互作用，研究人员发现PD患者的神经元细胞通讯整体减弱，而小胶质细胞、周细胞和内皮细胞的细胞通讯增强。特别是，研究发现CDH（钙黏蛋白）信号通路在c7和c9两个神经元簇中显著降低，这可能与神经元功能障碍有关。

总结

这项研究首次通过单细胞测序绘制了人类黑质区的细胞分子图谱，发现了一种新的神经元亚群——RIT2阳性神经元，并证实其在帕金森病中呈现显著的选择性损失。通过中脑类器官模型验证了这一发现的可靠性，同时揭示了帕金森病相关基因在不同细胞类型中的表达模式及细胞间通讯网络的改变。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi8287

撰文｜Coral

责编｜Asher

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